Kognityviniai sutrikimai yra dažni Alzheimerio ligos, šizofrenijos ir kitų centrinės nervų sistemos sutrikimų simptomai. Dauguma žmonių yra susipažinę su atminties problemomis kaip su vienu disfunkcijos tipu, tačiau pažinimo sutrikimai apima kitus aspektus, tokius kaip kalbos vartojimas, sudėtingas dėmesys ir socialinis pažinimas.
Vanderbilto universiteto Medicinos pagrindinių mokslų mokyklos Warreno neuromokslų vaistų atradimo centro tyrėjai buvo narkotikų atradimo, skirto rimtiems smegenų sutrikimams gydyti, priešakyje. VU319, junginys, skirtas Alzheimerio liga sergančių žmonių atminties praradimui pagerinti, 2020 m. pateko į 1 fazės klinikinius tyrimus. Rezultatai buvo daug žadantys: VU319 parodė pažinimo patobulinimus be jokio šalutinio poveikio.
Norėdami išplėsti savo ankstesnį darbą, mokslininkai, vadovaujami Craig Lindsley, universiteto žymaus biochemijos ir farmakologijos profesoriaus ir WCNDD vykdomojo direktoriaus, siekė sukurti atsarginį VU319 junginį, kuris galėtų parodyti papildomą terapinį potencialą. Jų darbai buvo paskelbti m ACS cheminis neuromokslas 2024 metų rugpjūčio mėnesį.
Atsarginis kandidatas junginys VU6007496 yra teigiamas alosterinis moduliatorius – PAM – neuromediatoriaus receptoriui, vadinamam M.1 muskarino acetilcholino receptoriai. PAM selektyviai jungiasi prie tam tikros receptoriaus dalies taip, kad gali moduliuoti receptoriaus aktyvumą. Neuronai, gaminantys neuromediatorių acetilcholiną, sugenda pradinėse Alzheimerio ligos stadijose, tačiau naudojant PAM padidina M jautrumą.1 Vis dar sveikų neuronų receptoriai galėtų kovoti su atminties praradimu.
Šiame interviu Julie Engers, farmakologijos mokslų daktarė ir vadovaujanti tyrėja ACS cheminis neuromokslas straipsnyje aptariamas naujausias WCNDD darbas.
Kuo išskirtinis buvo jūsų požiūris į tyrimą? Ar darbas buvo išskirtinis Vanderbilto universitetui?
M1 Dauguma farmacijos pramonės PAM programą laiko pernelyg rizikinga. Tai buvo galimybė WCNDD sukurti VU319 dėl savo unikalios struktūros ir veikimo būdo. WCNDD mes dirbame kaip biotechnologijų įmonė akademinėje aplinkoje, kuri suteikia mums pranašumų kuriant vaistus, kurie gali užtrukti ilgiau arba turėti priklausomybių, kurių rinka negali atlaikyti. VU319 pažengė į 1 fazės vienkartinės didėjančios dozės klinikinius tyrimus, buvo gerai toleruojamas be jokio šalutinio poveikio ir parodė pažinimo pagerėjimą. Su šiais daug žadančiais rezultatais buvo pradėta cheminių atsarginių kopijų programa, ir tai yra leidinio akcentas.
Kokie buvo jūsų atradimai?
Potencialių klientų optimizavimo kampanijoje nustatėme VU6007496. Nenumatyti radiniai, įskaitant rūšiai būdingą metabolizmą, in vitro / in vivo atsijungimus ir aktyvius metabolitus, kurie buvo toksiški, paveikė VU6007496, kaip sėkmingo junginio kandidato, statusą. Tačiau mes nustatėme, kad nors VU6007496 turėjo neigiamą šalutinį poveikį pelėms, tokio šalutinio poveikio žiurkėms nepastebėta, todėl VU6007496 yra naudingas tiriant selektyvųjį M.1 aktyvinimas in vivo.
Ką tikitės pasiekti šiais paskelbtais rezultatais?
Galiausiai tikimės, kad mūsų tyrimai padės pagerinti žmonių, turinčių CNS sutrikimų, ir jų artimųjų gyvenimą.
Netikėtos išvados apie VU6007496 suteikia informacijos, kuri padės būsimoms cheminių medžiagų serijoms ir padės progresuoti mūsų M.1 PAM programa. Ši informacija parodo plataus saugumo profiliavimo svarbą ieškant vaistų – visų metabolitų profiliavimo ir jų galimo toksiškumo. Mūsų darbo publikacija taip pat informuos farmacijos įmones ir šios srities mokslininkus apie vaistų atradimo sudėtingumą.
Kas ar kas pakeitė jūsų tyrimą? Kokios smulkmenos prisidėjo prie jūsų darbo?
Man didelė garbė dirbti su daugybe neįtikėtinai talentingų chemikų ir farmakologų. Šis darbas buvo bendras darbas tarp visų iš Lindsley laboratorijos ir visų WCNDD atradimų komandų: medicininės chemijos (vadovauja Lindsley ir Darren Engers), molekulinės farmakologijos (vadovauja Colleen Niswender ir Hyekyung Plumley), vaistų metabolizmo ir farmakokinetikos (vadovauja Olivier Boutaud). ir Annie Blobaum), ir elgesio farmakologiją (vadovauja Carrie Jones ir Jerri Rook). Mūsų nuostabios DMPK komandos atliktas švino junginio VU6007496 apibūdinimas suteikė svarbios informacijos apie metabolitų identifikavimą, rūšiai būdingą metabolizmą ir nepageidaujamų nepageidaujamų reiškinių galimybę.
Galiausiai šis darbas nebūtų buvęs įmanomas be Williamo K. Warreno jaunesniojo ir Williamo K. Warreno fondo dosnios paramos. Esame be galo dėkingi už jų nuolatinę paramą.
Kur toliau jus nuves šis tyrimas?
Su „Acadia Pharmaceuticals“ tęsime savo bendrus siekius surasti M1 PAM junginiai, kurie pagerins asmens kognityvinę disfunkciją su minimaliu nepageidaujamu šalutiniu poveikiu.