Remiantis Johns Hopkins Kimmel vėžio centro ir Oregono sveikatos ir mokslo universiteto mokslininkų tyrimu, nauja vaistų strategija, reguliuojanti naviko imuninę mikroaplinką, gali paversti imunoterapijai atsparų naviką jautriu.
Imuninė mikroaplinka aplink kasos naviką slopina imuninį aktyvumą, todėl navikas gali išvengti imuninės sistemos atakų. Vėžys vengia imuninės sistemos, pritraukdamas slopinančias ląsteles į naviką, o tai riboja naviką naikinančių T ląstelių patekimą.
Dėl tos vadinamosios imuninės dykumos aplinkos kasos latakų adenokarcinoma (PDA), labiausiai paplitusi kasos vėžio rūšis, buvo atspari imuninei terapijai, kuri sėkmingai gydė įvairias kitas vėžio formas, įskaitant melanomą ir plaučių vėžį.
2 fazės klinikiniame tyrime mokslinių tyrimų grupė, vadovaujama Nilofer Azad, MD, onkologijos profesorius ir Kimmel vėžio centro vėžio genetikos ir epigenetikos programos vienas iš vadovų, ir Marina Baretti, MD, Jiasheng katedros kepenų ir tulžies vėžio srityje. Kimmel vėžio centras išbandė dviejų vaistų derinio saugumą ir veiksmingumą: imunoterapiją, nivolumabą ir epigenetinį vaistą, entinostatą – histono deacetilazės inhibitorių (HDACi). Derinys buvo tiriamas 27 pacientų, sergančių pažengusiu PDA, grupėje, kurie anksčiau buvo gydyti chemoterapija.
Nedideliame šių pacientų pogrupyje derinys lėmė stiprų atsaką – navikas susitraukė ir liga neprogresavo vidutiniškai 10,2 mėnesio. Be to, tyrimo metu paimtų pacientų mėginių laboratorinės analizės suteikė įžvalgų apie tai, kaip vaistų derinys veikė naviko mikroaplinką.
Rezultatai, paskelbti lapkričio 12 d Gamtos komunikacijossukurkite planą, kaip šią strategiją panaudoti būsimuose klinikiniuose PDA ir kitų imunoterapijai atsparių vėžio tyrimų metu.
„Tai buvo pirmas kartas, kai šiuos vaistus derinome pacientams, sergantiems PDA, ir mus patikino saugumo profilis“, – sako tyrimo vadovas Baretti. „Mes matėme gilų ir ilgalaikį pacientų pogrupio atsaką. Dabar turime geriau suprasti, kaip galime išplėsti šią naudą didesnei pacientų grupei.”
Ankstesnis darbas, kuriam vadovavo Elizabeth Jaffee, MD, Kimmel vėžio centro direktoriaus pavaduotojas ir Azadas, nustatė, kad vaistas entinostatas – HDACi, kuris, kaip žinoma, modifikuoja genų ekspresijos modelius, pakeitė slopinančių imuninių ląstelių aktyvumą ir įdarbino galingas imunines T ląsteles į navikus. PDA gyvūnų modeliuose paverčia aplinką aplink auglį iš imuninės dykumos į aktyvų imuninės kovos lauką.
Ankstesniame tyrime jie nustatė, kad entinostato ir nivolumabo derinys žymiai pagerino pelių, gydytų abiem vaistais, išgyvenamumą, palyginti su pelėmis, kurios buvo gydomos tik vienu iš šių vaistų.
Perkeldami šias išvadas į kliniką, Baretti, Jaffee, Azad ir komanda suplanavo 2 fazės tyrimą, kuriame buvo tiriamas vaistų derinys pacientams, sergantiems pažengusia PDA. Keletą metų anksčiau, paskelbtuose didžiausio iki šiol klinikinio tyrimo, skirto vien imunoterapijai prieš PDA, išvadose, pacientų atsako dažnis buvo lygus nuliui. Priešingai, naujajame tyrime, kuriame HDAC inhibitorius buvo derinamas su imunoterapija, 3 iš 27 pacientų dėl vaistų derinio smarkiai sumažėjo navikas.
Būsimuose tyrimuose komanda tikisi išsiaiškinti, kodėl kai kurie pacientai reagavo, o kiti ne.
„Išsamiai ištyrę tris pacientus, kuriems pasireiškė šis gilus ir ilgalaikis atsakas, pabandysime išsiaiškinti, ar galime išskirti konkrečius biologinius žymenis, kurie galėjo nuspėti šį geresnį atsaką į gydymą“, – sako Baretti.
Bandymo metu klinikinių ir pagrindinių tyrėjų komanda surinko pacientų kraujo ir audinių mėginius. Norėdami giliau suprasti entinostato poveikį naviko mikroaplinkai, jie atliko mėginių ląstelių ir molekulines analizes, tokias kaip multipleksinė imuninė histochemija ir visos transkripto RNR sekos nustatymas.
Jie nustatė, kad entinostatas perprogramavo naviko mikroaplinką, sumažindamas slopinančių įgimtų imuninių ląstelių skaičių, tuo pačiu padidindamas naudingų T ląstelių aktyvavimą ir dauginimąsi šioje srityje. Toks aplinkos pokytis, nuo imunosupresinės iki imuninę sistemą reaguojančios, leido imunoterapijai, nivolumabui, veikti, įdarbinant T ląsteles, kurios atakuotų naviko ląsteles.
Be to, komanda planuoja pereiti nuo lovos atgal į suolą, išplėsti savo darbą laboratorijoje, kad išbandytų entinostatą kartu su kitais imuninės sistemos inhibitoriais ir vėžio vakcinomis, kad sužinotų, ar strategiją galima išplėsti, kad ji būtų taikoma didesnei pacientų grupei.
„Tikimės, kad iš šio ikiklinikinio darbo atsiras naujos kartos klinikiniai tyrimai“, – sako Baretti.
Papildomi tyrimo bendraautoriai buvo Ludmila Danilova, Jennifer Durham, Leslie Cope, Dimitrios Sidiropoulos, Joseph Tandurella, Soren Charmsaz, Nicole Gross, Aleksejus Hernandezas, Won Jin Ho, Chrisas Thoburnas, Rosalind Walker, Jamesas Leathermanas, Sarah Mitchell, Brianas Christmas. , Ali Saeed, Daria Gaykalova, Srinivasan Yegnasubramanian, Elana Fertig ir Markas Yarchoanas iš Johnso Hopkinso. Courtney Betts ir Lisa Coussens iš Oregono sveikatos ir mokslo universiteto taip pat prisidėjo.