Čikagos universiteto tyrėjai sukūrė „universalią“ chimerinių antigeno receptorių (CAR) platformą, kuri siūlo didesnį saugumą, pritaikomumą ir potencialą įveikti ilgalaikes kliūtis vėžio imunoterapijai. Perspektyvūs pradiniai testavimo rezultatai, paskelbti Mokslo pažangarodo, kad ši nauja CAR-T ląstelių terapijos forma galėtų dramatiškai pakeisti tam tikrų vėžio atvejų gydymo aplinką.
Taikant CAR-T ląstelių terapiją, paciento imuninės ląstelės yra nuimamos ir genetiškai modifikuojamos, kad atpažintų specifinį naviko antigeną ir puola vėžio ląsteles. Nors CAR-T ląstelių terapija parodė nepaprastus kai kurių kraujo vėžio rezultatus, ji stengėsi sėkmingai įgyvendinti solidus navikus. Iššūkiai apima blogą naviko įsiskverbimą, toksišką šalutinį poveikį, atsparumo mechanizmų vystymąsi ir sudėtingą, paciento specifinį inžinerinį procesą, reikalingą kiekvienam gydymui.
Tradicinės CAR-T ląstelės priklauso nuo fiksuoto antigenu jungiančio domeno, tai reiškia, kad jos gali nukreipti tik į vieno tipo vėžio antigenus. Vienoje CAR-T ląstelėje yra antigeno atpažinimo vienetas, pritvirtintas prie signalizacijos mašinų-sukuria didelę konstrukciją, kuri gali prisidėti prie toksiškumo. Be to, navikai dažnai demonstruoja antigenus skirtingais laipsniais, o navikai gali ištrūkti nuo CAR-T ląstelių terapijos, prarandant CAR-T tikslinius antigenus.
Paprastesnis ir saugesnis ląstelių terapijos metodas
Norėdami išspręsti šiuos apribojimus, „UChicago“ tyrėjai sukūrė naują platformą, pavadintą GA1CAR. Šioje sistemoje inžinerinio baltymo G variantas (GA1) yra suliejamas su T ląstelių receptorių signalizacijos mechanizmais, o dalis, kuri atpažįsta naviko taikinius, pateikiama trumpalaikių antikūnų gabalų, vadinamų Fab fragmentais, pavidalu.
Šie Fab fragmentai yra sukurti taip, kad būtų konkrečiai nukreipta į GA1 komponentą ant CAR-T ląstelių paviršiaus, sukuriant tvirtą, tačiau grįžtamąjį ryšį su maždaug dviejų dienų apyvartos gyvenimo trukme. Be FAB, GA1CAR-T ląstelės lieka neaktyvios-negalima atpažinti ar pulti taikinių.
Šis modulinė „padalijimo“ konstrukcija atskiria antigeno atpažinimo elementą nuo signalizacijos mašinų, esančių CAR-T ląstelėje, gydytojams tiksliai kontroliuoti, kaip, kada ir kur inžinerinės T ląstelės puola vėžį.
„Ši naujoji„ Car-T “sistema veikia kaip kišenės ir žaidimo įtaisas“,-sakė bendražygis autorius Anthony Kossiakoff, Ph.D., Otho SA „Sprague“ gerbiamas Biochemijos ir molekulinės biologijos tarnybos profesorius. „Tiesiog perjungdami antikūnų fragmentą (FAB), mes galime nukreipti tas pačias CAR-T ląsteles, kad užpultume skirtingus vėžio taikinius, turinčius didesnį saugumą ir lankstumą.”
Vienas pagrindinių tradicinės CAR-T ląstelių terapijos apribojimų yra toksiškumas. „GA1CAR“ sistema suteikia „įjungimo“ jungiklį, kad būtų padidinta sauga.
„Mūsų sistemoje taikomas FAB turi trumpą pusinės eliminacijos periodą-apyvartoje nuo dviejų iki trijų dienų-ir jei yra šalutinis poveikis, mes galime nustoti administruoti FAB ir iš esmės„ pristabdyti “terapiją, nepašalindami CAR-T ląstelių iš paciento. Radiacija ir ląstelių onkologija.
Kelių taikinių ir personalizavimo metodas
Be saugumo, „GA1CAR“ sistemos lankstus dizainas siūlo greitą pakartotinį nustatymą. Klinikai gali skirti vieną FAB, kad užpultų specifinį naviko antigeną, ir vėliau pereiti prie kito FAB, jei navikas išsivysto ar išsivysto atsparumą-nesukuriant naujų CAR-T ląstelių.
Šis lankstumas yra ypač vertingas solidų navikuose, kai naviko nevienalytiškumas-daugybiniai antigenai tame pačiame navike-apribojo vienkartinio terapijos veiksmingumą.
Ga1car-T ląstelės, esant gyvūnų krūties ir kiaušidžių vėžio modeliams, sugebėjo rasti ir pulti navikus, naudodamos skirtingus antikūnų gabalus, nukreiptus į specifinius žymenis vėžio ląstelėse, tokiose kaip HER2 ir EGFR. Šie žymekliai dažnai randami dideliais kiekiais tam tikrose vėžio ląstelėse, todėl nukreipimas į juos padeda T ląstelėms atpažinti ir sunaikinti navikus efektyviau.
„Naudodami šią lanksčią sistemą, mes įsivaizduojame ateitį, kai vienos CAR-T ląstelių infuziją galima perprogramuoti FAB, pritaikytais kiekvieno paciento naviko profiliui“,-teigė Arina.
GA1CAR-T ląstelės gali būti kelias į priekį
Atliekant tyrimus su gyvūnais, GA1CAR-T ląstelės atliko taip pat, kaip ir geriau nei įprastos CAR-T ląstelės, ir abi terapijos sumažino naviko naštą; Tačiau GA1CAR-T ląstelės parodė didesnį aktyvaciją ir sukėlė daugiau uždegiminių citokinų, reaguodamos į tą pačią antigeno dozę.
Svarbu tai, kad GA1CAR-T ląstelės palaikė savo funkciją ilgą laiką ir po to buvo galima suaktyvinti po naujos Fab dozės. Ši galimybė atveria duris pakartojamam terapijai, kur dozę galima sureguliuoti pagal poreikį, nereikia kiekvieną kartą nesukurti naujų T ląstelių.
Klinikiniai padariniai ir ateities planai
Tyrimo komanda dabar tiria būdus, kaip integruoti radiacijos terapiją su GA1CAR platforma ir sukurti naujos kartos Fab fragmentus, kurie ilgiau yra kūne ir efektyviau pasiekia navikus.
Šis tyrimas buvo Radiacijos ir ląstelių onkologijos katedros ir Biochemijos bei molekulinės biologijos departamento UCHICAGO departamento bendradarbiavimas. Baltymų inžinerijos ekspertas Kossiakoffas sukūrė GA1 ir Fab variantus, naudodamiesi fagų ekrano technologija.
„Mūsų laboratorija tvarkė modulinės sistemos biocheminį dizainą ir patvirtinimą“, – teigė Kossiakoffas. „Tada mes atlikome in vivo testus vėžio modeliuose, kad įrodytume, jog ši strategija veikia ne tik bandomojo vamzdžio.”
Tolesnius patobulinimus, GA1CAR sistema galėtų būti universali tikslios imunoterapijos platforma – tinkama įvairiems vėžio ir galbūt kitoms ligoms.