Tyrėjai praneša, kad natūraliai atsirandantis baltymas, kurio krūties vėžio ląstelėse būna daug daugiau, padidėja kai kurių priešvėžinių vaistų, įskaitant doksorubiciną, vieną iš plačiausiai naudojamų chemoterapijų, ir ikiklinikinio vaisto, žinomo kaip ErSO, veiksmingumą. Baltymas, FGD3, prisideda prie šių vaistų suardytų vėžio ląstelių plyšimo, padidindamas jų veiksmingumą ir sustiprindamas priešvėžinę imunoterapiją.
Atradimas aprašytas Eksperimentinių ir klinikinių vėžio tyrimų žurnalas.
Naujos išvados buvo eksperimentų su ErSO, eksperimentiniu vaistu, kuris sunaikino 95–100% estrogenų receptorių teigiamų krūties vėžio ląstelių, rezultatas, naudojant pelės ligos modelį.
ErSO reguliuoja ląstelių kelią, kuris paprastai apsaugo vėžio ląsteles nuo streso, sakė Ilinojaus Urbana-Champaign universiteto biochemijos profesorius Davidas Shapiro, vadovavęs naujam darbui su Ilinojaus absolventu Junyao Zhu. Tačiau kai šis apsauginis kelias padidinamas, sistema suklysta.
„Dauguma vaistų nuo vėžio slopina tai, ko ląstelei reikia išgyventi, ir jie arba trukdo ląstelei augti, arba, kai kuriais atvejais, sukelia jai tvarkingą mirtį, vadinamą apoptoze“, – sakė Shapiro. „Tačiau ErSO veikia visiškai priešingai. Jis per daug aktyvina ląstelių kelią, o vėžio ląstelės tiesiogine prasme išsipučia ir atsiplėšia.”
Shapiro ir U. of I. chemijos profesorius Paulas Hergenrotheris pirmą kartą atrado ErSO ir apie tai pranešė 2021 m. Naujajame tyrime jie norėjo geriau suprasti, kaip ErSO veikė, nustatydami ląstelių baltymus, kurie atlieka vaidmenį „priimant sprendimus dėl ląstelių gyvybės ir mirties“, sakė Shapiro.
Norėdami tai padaryti, jie išbandė vaistą prieš krūties vėžio ląstelių linijas, kurių kiekvienoje buvo pašalintas vienas iš 18 000 genų. Jei ištrintas genas pakenkė vaisto, šiuo atveju ErSO, veiksmingumui, tai buvo signalas, kad tas genas vaidino vaidmenį vaisto vėžio naikinimo kelyje.
Dvigubas FGD3 vaidmuo vėžio ląstelėse
„Pagrindinis taikinys iš ekrano su ErSO buvo šio mažai ištirto baltymo, vadinamo FGD3, genas“, – sakė Shapiro. „Taigi, mes manipuliavome FGD3 lygiu vėžio ląstelėse ir pamatėme, kad jis iš tikrųjų kontroliuoja, ar ErSO gali nužudyti ląsteles. Ir daug svarbių eksperimentų Zhu parodė, kad FGD3 susilpnina ląstelės architektūrą.”
Pasak mokslininkų, kai FGD3 nepuola chemoterapija ar kiti priešvėžiniai gydymo būdai, vėžio ląstelės tampa lankstesnės, todėl jos gali judėti ir keisti formą, palengvina jų migraciją ir greičiausiai padidina metastazių potencialą. Tačiau kai toks vaistas kaip ErSO arba doksorubicinas sutrikdo vėžio ląsteles, FGD3 sukelia patinusių vėžio ląstelių plyšimą.
Šis plyšimas išlieja ląstelės turinį ir įspėja organizmo imuninę sistemą, kuri siunčia natūralias žudikų ląsteles ir makrofagus, kad užbaigtų darbą, sakė Shapiro.
FGD3 bandymas organoiduose ir gyvūnų modeliuose
Eksperimentai buvo atlikti naudojant 2D ląstelių kultūrą ir 3D „krūties vėžio pacientų išvestus organoidus“, kurie labiau imituoja naviko aplinką, sakė Shapiro. Tyrimo bendraautorius Dr. Olufunmilayo Olopade, Čikagos medicinos universiteto Klinikinės vėžio genetikos ir pasaulinės sveikatos centro direktorius, sukūrė organoidus.
„Darbas iš daugelio laboratorijų parodė, kad šie organoidai gali išlaikyti tą patį baltymų gamybos modelį, kuris vyksta pradiniame naviklyje“, – sakė Shapiro.
Komanda taip pat išbandė FGD3 vaidmenį žmogaus krūties vėžio pelės modelyje ir nustatė tą patį modelį: aukštesnis FGD3 lygis padidino ErSO žudymo galią.
Poveikis imunoterapijai ir paciento rezultatams
„Vienas iš dalykų, kurį matėme, buvo tai, kad FGD3 smarkiai padidino baltymo, kuris stimuliuoja natūralias žudikes ląsteles nukreipti vėžinę ląstelę sunaikinimui, judėjimą į vėžio ląstelių membraną“, – sakė Shapiro.
„Tai gali sustiprinti vėžio imunoterapiją ir sumažinti toksiškų vaistų dozes, kurias reikia vartoti. Tai ypač svarbu sergant krūties vėžiu, nes imunoterapija buvo ribota kovojant su kietaisiais navikais, tokiais kaip krūties vėžys.”
Mokslininkų grupė taip pat išanalizavo daugybę žmonių krūties vėžio duomenų, ieškodama modelių tarp FGD3 lygio ir atsako į įvairius chemoterapinius agentus.
„Mes nustatėme, kad naudojant visų tipų chemoterapiją ir visas krūties vėžio klases, yra labai didelis ryšys tarp FGD3 lygio ir to, ar pacientas teigiamai reaguoja į chemoterapiją“, – sakė Shapiro. „Tie, kurių lygis yra aukštas, labai reaguoja, o tie, kurių lygis yra žemas, reaguoja prastai. Tai leis mums nustatyti tuos pacientus, kuriems labiausiai tikėtina, kad šie vėžio gydymo būdai bus naudingi.”
„Mes stengsimės išplėsti FGD3 į platesnį kontekstą, kad parodytume, ar jis taip pat vaidina vaidmenį kitose vėžio ir vėžio gydymo srityse”, – sakė Zhu.
„Tai yra geras pavyzdys, kaip mokslinis tyrimas, kuris prasideda vienu tikslu, gali plėstis netikėtomis kryptimis”, – sakė Shapiro. „Pradėjome nuo klausimo, kaip veikia mūsų junginys, ir galiausiai supratome, kad tai yra įprastas būdas, kuriuo naudojasi daugelis vaistų nuo vėžio.