Kai kuriems pacientams, gydomiems imuninės sistemos kontrolės taško inhibitoriais, tam tikra vėžio imunoterapija, išsivysto pavojinga širdies uždegimo forma, vadinama miokarditu.
Mokslininkai, vadovaujami Plačiojo MIT instituto ir Harvardo bei Masačusetso bendrosios ligoninės (MGH) gydytojų ir mokslininkų, „Mass General Brigham“ sveikatos priežiūros sistemos įkūrėjų, dabar atskleidė šio uždegimo imuninį pagrindą. Grupė nustatė specifinių širdies imuninių ir stromos ląstelių tipų pokyčius, kurie yra miokardito priežastis, ir tiksliai nustatė veiksnius kraujyje, kurie gali parodyti, ar paciento miokarditas gali baigtis mirtimi.
Pasirodęs GamtaRezultatai yra vieni iš ankstyviausių transliacinių išvadų, gautų iš sunkių imunoterapijos komplikacijų (SIC) tarnybos ir klinikinių-translacinės tyrimų pastangos, įsikūrusios Masinio bendrojo vėžio centre ir apimančios plačius tyrėjus.
Ši programa, pradėta 2017 m., yra pirmoji Šiaurės Amerikoje, skirta rimtų imunoterapijos komplikacijų, kurios gali turėti įtakos beveik kiekvienai organų sistemai, diagnostikai, gydymui ir supratimui. Grupė sutelkė dėmesį į miokarditą kaip vieną iš pirmųjų tyrimų projektų, nes, nepaisant to, kad tai yra viena iš retesnių imuninės sistemos kontrolės taškų inhibitorių (ICI) komplikacijų, jis yra labiausiai mirtinas.
Svarbu tai, kad šie radiniai yra pirmieji įrodymai, kad širdyje atsiranda imuninė reakcija, kuri skiriasi nuo imuninio atsako į naviką, o tai rodo, kad tikslingas gydymas gali padėti sumažinti miokarditą, o pacientams ir toliau taikyti potencialiai gyvybę gelbstinčią priešnavikinę imunoterapiją. .
Rezultatai taip pat išryškina galimus terapinius tikslus, kurie sustiprina tebevykstančio klinikinio tyrimo, neseniai pradėto MGH, pagrindimą, kuriuo tiriamas vaistas nuo tokio pobūdžio širdies uždegimo.
Maždaug 1% pacientų, gydomų ICI (daugiau nei 2000 asmenų per metus JAV), susirgs miokarditu, o šis skaičius išaugs iki beveik 2% tarp pacientų, gydomų tam tikrais imunoterapiniais vaistais kartu.
Miokarditas 50 % atvejų sukelia pavojingus širdies reiškinius, tokius kaip aritmija ir širdies nepakankamumas, o maždaug trečdalis, kuriam išsivystys ši būklė, nuo jo mirs, nepaisant dabartinio gydymo. Be to, gydymas ir palaikomojo gydymo metodai, naudojami kitoms miokardito formoms, pvz., virusiniam miokarditui, šio tipo neveikia.
„Dabar neturime puikių sprendimų, kaip padėti šiems pacientams, todėl stengiamės viską, kad išjungtume imuninę sistemą ir pakeistume miokarditą, tačiau tai netikslus požiūris, dėl kurio kyla rizika“, – sakė tyrimo bendraautorė Alexandra-Chloé. Villani, Broad instituto narys, Krantz šeimos vėžio tyrimų ir MGH imunologijos ir uždegiminių ligų centro tyrėjas bei Harvardo medicinos mokyklos medicinos docentas, vadovaujantis transliaciniams tyrimams, susijusiems su SIC tarnyba. prie MGH.
„Mūsų rezultatai pateikia išsamesnį vaizdą apie tai, kas vyksta širdyje, ir siūlo intriguojančius naujus būdus, kaip pagerinti pacientų priežiūrą.
„Miokarditas dėl imuninės sistemos kontrolės taško inhibitorių mums yra didelė kliūtis kliniškai“, – sakė vienas iš vyresniųjų autorių Kerry Reynoldsas, MGH stacionarinės onkologijos klinikinis direktorius, SIC tarnybos direktorius ir Harvardo medicinos mokyklos medicinos docentas.
„Šis tyrimas keičia žaidimą, atveria kelią atskleisti šių komplikacijų šaknis. Esame nepaprastai dėkingi kiekvienam pacientui, kuris bendradarbiavo su mumis, visiems, dalyvaujantiems jų klinikinėje slaugoje, ir išskirtinei mūsų laboratorijos komandai, kuri padarė šį tyrimą įmanomą.”
„Šis darbas suteikia biologinį pagrindą tiriant tikslingesnes miokardito dėl imuninės kontrolės taško inhibitorių gydymo priemones. Šis dokumentas yra didelis žingsnis į priekį, nes turime geriau suprasti šį toksiškumą, o tai padės pasiekti geresnių rezultatų”, – sakė bendradarbis. – vyresnysis autorius Tomas Neilan, Harvardo medicinos mokyklos medicinos docentas ir Kardio-onkologijos programos direktorius bei bendras širdies ir kraujagyslių vaizdų tyrimų centro Mass Generalinis direktorius.
Nauda ir rizika
Maždaug trečdalis pacientų, sergančių vėžiu Jungtinėse Amerikos Valstijose, gali gauti revoliucinius vaistus, vadinamus imuninės kontrolės taško inhibitoriais (ICI), kurie priklauso imunoterapijos vaistų klasei, kurie slopina organizmo imuninę sistemą, kad galėtų kovoti su vėžiu.
Rimtų komplikacijų grėsmė ir iššūkis, kaip jas valdyti, auga, nes kasmet vis daugiau pacientų gydomi ICI. 2020 m. daugiau nei 230 000 pacientų JAV buvo gydomi ICI, ir nuo to laiko šis skaičius greičiausiai išaugo, nes FDA patvirtino daugiau nei 80 šių vaistų indikacijų.
Daugumai pacientų, vartojančių vieną ar daugiau ICI vaistų, pasireikš bent viena toksiškumo forma ir, priklausomai nuo vartojamo vaisto, nuo 10 % iki daugiau nei 50 % išsivystys sunkios komplikacijos. Komplikacijas gali būti sunku sustabdyti arba panaikinti, net jei gydymas nutraukiamas, o pacientams po vienos dozės gali išsivystyti gyvybei pavojingas organų uždegimas.
Gydytojai šiuo metu neturi veiksmingų tikslinių gydymo būdų, todėl jiems dažnai tenka nutraukti priešnavikinį gydymą arba skirti daug steroidų, kurie turi savo nepageidaujamą šalutinį poveikį, pavyzdžiui, mažina ICI priešnavikinio gydymo veiksmingumą.
Viena iš labiausiai baimingų imunoterapijos komplikacijų – kontrolinio taško miokarditas – pacientams yra žymiai pavojingesnė nei kitų priežasčių sukeltas miokarditas ir neaišku kodėl.
„Nuo tada, kai prieš mažiau nei dešimtmetį pirmą kartą pastebėjome kontrolinio punkto miokarditą, tai daugiausia buvo juodoji dėžė“, – sakė vienas iš pirmųjų autorių Danielis Zlotoffas, kardiologas ir medicinos asistentas MGH bei Villani laboratorijos doktorantas.
„Tik dabar pradedame atsakyti į pagrindinius biologinius klausimus, kurie, tikimės, atskleis optimalius gydymo būdus, kad būtų lengviau toleruojami ir pagerės pacientų rezultatai.
Naujajame tyrime tyrėjai surinko kraują iš asmenų, kuriems ICI gydymo metu išsivystė miokarditas, ir sutiko dalyvauti tyrime, taip pat kai kurių asmenų širdies ir naviko audinius.
Pacientams atliekant diagnostikos procedūras SIC tarnyboje arba po to, kai jie pasidavė ligai, mėginiai buvo paimti ir greitai išsiųsti į laboratoriją, kur tyrėjų komanda atliko vienos ląstelės RNR sekos analizę kartu su mikroskopija, proteomine analize ir T-ląstelėmis. receptorių sekos nustatymas, siekiant nustatyti ląsteles, kurios skatina ir palaiko uždegiminius procesus, susijusius su miokarditu.
Pacientų širdies audiniuose komanda stebėjo molekulinių takų, padedančių įdarbinti ir išlaikyti imunines ląsteles, susijusias su uždegimu, reguliavimą. Jie taip pat pastebėjo, kad padidėjo kelių imuninių ląstelių pogrupių gausa, taip pat padidėjo tam tikrų ląstelių grupių, sudarytų iš specifinių citotoksinių T ląstelių, įprastinių dendritinių ląstelių (cDC) ir uždegiminių fibroblastų, kurie buvo randami kartu pacientų širdyse, gausa. su aktyvia liga.
Kraujyje jie nustatė plazmacitoidinių dendritinių ląstelių, cDC ir B linijos ląstelių sumažėjimą bei padidėjusį kitų mononuklearinių fagocitų skaičių.
Komanda taip pat išanalizavo T-ląstelių receptorius – unikalų baltymų kompleksą, kuris jungiasi ir reaguoja į svetimas daleles, žinomas kaip antigenai. T-ląstelių receptoriai, kurių gausu paveiktame širdies audinyje, skyrėsi nuo tų, kurie matomi navikuose, o rezultatas skiriasi nuo kitų tyrėjų išvadų, kurios rodo, kad paciento širdies ir naviko imuninis atsakas buvo vienodas.
Komanda taip pat nerado jokių įrodymų, kad T-ląstelių receptoriai atpažintų α-miozino baltymą, kuris anksčiau buvo pranešta kaip pagrindinis antigenas, skatinantis miokardito kontrolės tašką. Šie rezultatai rodo, kad labiausiai paveiktame širdies audinyje esantys T ląstelių receptoriai atpažįsta neapibrėžtus antigenus.
Būsimame darbe tyrėjai tikisi nustatyti konkrečius antigenus, veikiančius širdyje ir navikoje, ir išsiaiškinti, ar tai normalūs baltymai, mutavęs naviko baltymai, svetimos dalelės, pavyzdžiui, virusai, ar kažkas naujo.
„Kadangi naviko ir širdies atsakai skiriasi, tai verčia mus tikėtis, kad kada nors galėsime juos atskirti ir gydyti atskirai“, – sakė vienas iš pirmųjų autorių Stevenas Blumas, MGH onkologas ir Villani laboratorijos doktorantas.
„Esame ypač dėkingi pacientams, kurie nori dalyvauti. Galiausiai tai yra didžiausia dovana, kurią pacientas gali padovanoti tyrimams.” Tyrėjai pripažįsta, kad rezultatas buvo įmanomas tik su esminiu MGH ir Broad narių, vadovaujančių Dejan Juric sukurtos greitosios autopsijos programos, ir ligoninės patologijos komandos, ypač Jameso Stone, indėliu.
T-ląstelių potipių modelis kraujyje taip pat parodė, kurie asmenys buvo labiau linkę pasiduoti miokarditui, o tai rodo, kad kraujo matavimas vieną dieną galėtų būti naudojamas pacientams, kuriems yra padidėjusi rizika, ir juos reikėtų atidžiai stebėti arba visiškai vengti imunoterapijos. .
Jie taip pat rado T ląstelių periferiniame kraujyje, kilusių iš širdies ir koreliuojančių su ligos sunkumu. Išvados atveria duris diagnostiniam kraujo tyrimui, kuris galėtų pakeisti invazines širdies biopsijas pacientams, kuriems įtariamas miokarditas.
Darbe taip pat remiamas MGH vykdomas klinikinis tyrimas (ATRIUM, NCT05335928), kuriame tiriamas artrito preparato abatacepto naudojimas šių pacientų miokarditui kontroliuoti.
„Mes visada norime geresnių pacientų rezultatų, tačiau mums reikia tvirtų klinikinių tyrimų įrodymų, kaip pašalinti uždegimą išsaugant priešnavikinius atsakus“, – sakė Reynoldsas. „Šie ląstelių žemėlapiai padeda mums sužinoti, ką turėtume studijuoti klinikiniuose tyrimuose.”
Gydydami ir tirdami įvairių organų sistemų komplikacijas, mokslininkai tikisi rasti skirtingus ir bendrus mechanizmus, kurie gali atskleisti nepageidaujamus reiškinius, kurie dažnai vienu metu paveikia įvairias šių pacientų kūno dalis.
Tyrėjai taip pat stengiasi suburti kitas institucijas, kurios bendrai siekia gerinti imunoterapiją ir vėžiu sergančių pacientų priežiūrą, ir teikia gaires panašioms pastangoms kitur.
„Svarbu atminti, kad imunoterapiniai vaistai yra stebuklingi vaistai, gelbstintys gyvybę, ir pacientai neturėtų jų bijoti“, – sakė M. Villani. „Mums tiesiog reikia, kad jie veiktų geriau, kad galėtume maksimaliai padidinti jų priešnavikinio gydymo naudą ir sumažinti nepageidaujamų reiškinių riziką.”
Kiti tyrimui vadovaujantys asmenys yra pirmieji autoriai Nealas Smithas, Isabela Kernin ir Swetha Ramesh bei vyresnioji autorė Molly Thomas.