Kiekviena mūsų kūno ląstelė per dieną patiria iki dešimčių tūkstančių DNR žalingų įvykių, visų pirma dėl įprastinės ląstelių priežiūros arba toksinų poveikio mūsų aplinkoje. Nepaisant didelio susidėvėjimo dažnio, ląstelės turi veiksmingus taisymo mechanizmus, kurie veikia nenuilstamai ir leidžia mūsų kūnams išlaikyti mūsų DNR kiekvienoje mūsų ląstelėje per visą mūsų gyvenimą.
Šio nuolatinio DNR pažeidimo ir atkūrimo šokio žlugimas yra viena iš pagrindinių vėžio priežasčių. Sarah Hengel, Tuftso biologijos docentė, Kara Bernstein, Pensilvanijos universiteto medicinos mokyklos biochemijos profesorė, ir jų bendradarbiai nustatė DNR atkūrimo palaikomųjų baltymų rinkinį, kuris gali tapti taikiniu gydant moterų reprodukcinę funkciją. vėžys. Jų tyrimai neseniai buvo paskelbti žurnale Gamtos komunikacijos.
Skirtingai nei krūties vėžys, endometriumo / gimdos ir kiaušidžių vėžys turi keletą veiksmingų gydymo būdų ne operacijos metu, ir nėra neįprasta, kad šie navikai atsinaujina po pirmosios eilės chemoterapijos. Dažnai šiais vėžiu sergantiems pacientams yra skiriami chemoterapiniai vaistai, tačiau kartais ši strategija nustoja veikti ir mokslininkai nelabai žino, kodėl.
„Šioms pacientėms nėra tinkamų gydymo būdų, todėl aš daugiausia dėmesio skiriu savo žinių atradimui vaistų atradime, kad būtų nukreipti baltymai, kurie, mūsų manymu, yra susiję su moterų reprodukciniu vėžiu“, – sakė Hengelis.
Jos tyrimų grupė daugiausia dėmesio skiria dviem DNR taisymo baltymams – SWSAP1 ir SWS1, kartu žinomiems kaip Shu kompleksas. Naudodama milijonų dolerių vertės pažangų tyrimo instrumentą, vadinamą C-spąstu, kuris naudoja lazerius kaip optinius pincetus ir leidžia jos komandai stebėti baltymų sąveiką su DNR realiuoju laiku, Hengel padarė nuostabų atradimą apie tai, kaip šie baltymai veikia.
Šis įrankis leidžia Hengeliui išreikšti vėžio variantus arba mutacijas baltyme, kurie gaunami iš paciento DNR. „Mes gaminame baltymus tiesiai iš vėžio ląstelių, jas ekstrahuojame ir tiesiogine prasme žiūrime, kaip veikia tie mutantiniai baltymai“, – sakė ji. „Gali būti, kad kai kurie pacientai turi mutacijų, kurios veikia kitaip nei tie, kurie neturi mutacijų. Tai galiausiai leis nustatyti, kurie variantai yra blogi ir jautrūs tam tikram gydymui ateityje.”
Galimas narkotikų taikinys
Shu kompleksas, pasirodo, gali veikti kaip atsarginė BRCA2, gerai žinomo baltymo, kuris mutavęs gali sukelti krūties ir endometriumo/gimdos vėžį, sistema. SWSAP1-SWS1 padeda atitaisyti pažeistą DNR, atnešdamas taisomų baltymų rinkinį į pažeidimo vietą ir laikydamas juos prijungtus bei judėdamas palei DNR, kad būtų atliktas jų taisymas. BRCA2 pašalina dangas nuo DNR grandinių, kad užtikrintų, jog taisantys baltymai galėtų pasiekti savo taikinius.
Nustatyta, kad BRCA2 ir Shu kompleksas taip pat bendradarbiauja su panašiais baltymais. Vienas iš svarbių žaidėjų yra „molekulinis piršlys“ RAD51, kuris prisitvirtina prie nutrūkusių DNR grandinių ir padeda jiems rasti kelią į savo brolių ir seserų grandinę, kuri vėliau tarnauja kaip šablonas, padedantis taisyti dvynį.
Kitas baltymas, RPA, veikia kaip pirmasis atsakas DNR taisant, užfiksuodamas ir apsaugodamas vienos grandinės DNR „suskilusius galus“. Kai yra Shu kompleksas, jis padeda nukreipti RPA judėti išilgai DNR grandinės, kad būtų galima efektyviau taisyti.
„Mes žinojome, kad RAD51 ir RPA yra susiję su Shu kompleksu, bet niekas iš tikrųjų neatliko išsamaus biocheminio ar ląstelių apibūdinimo”, – sakė Hengelis. – Nuo to ir prasidėjo visas šis darbas.
Nors šie remonto procesai yra labai veiksmingi, jie nėra tobuli. Laikui bėgant, sukaupta DNR žala, kurią sukelia aplinkos toksinai, gali prisidėti prie senėjimo ir ligų, tokių kaip vėžys. Pavyzdžiui, buvo nustatyti Shu kompleksiniai defektai sergant krūties, gimdos / endometriumo ir prostatos vėžiu.
Vėžio ląstelės patiria daugiau DNR pažeidimų nei sveikos ląstelės dėl greito dalijimosi, todėl jos ypač priklauso nuo taisymo mechanizmų. Kai šios taisymo sistemos yra pažeistos – dėl natūralių mutacijų ar tikslinio gydymo – navikai tampa labiau pažeidžiami sunaikinimo.
Tai žinodama, Hengel ir jos komanda norėjo pamatyti, kas atsitinka, kai navikų Shu kompleksas pašalinamas iš eksploatacijos. Jie nustatė, kad tam tikri vėžiai labai priklauso nuo šių baltymų, kad išgyventų, o tai atskleidžia išnaudojamą silpnumą.
Pavyzdžiui, ląstelių linijos be veikiančių Shu kompleksų buvo jautresnės chemoterapiniam vaistui Olaparib ir kitoms molekulėms, kurios gali sutrikdyti DNR atkūrimo proceso aspektus. Šis stebėjimas paskatino tyrėjus padaryti išvadą, kad Shu kompleksas gali būti potencialus vaistų taikinys vėžiui su defektinėmis šių molekulių versijomis.
Būsimuose tyrimuose bus tiriami nauji junginiai, kurie galėtų veikti kartu su esamais chemoterapijos kursais, taip pat kaip šie baltymai gali turėti įtakos vaisingumui ir reprodukcinei sveikatai. Hengel ir jos komanda „Tufts“ neseniai paskelbė apžvalgą šia tema NAR molekulinė medicina.