Žmonės paveldi dvi kiekvieno geno kopijas – po vieną iš kiekvieno iš tėvų.
Dėl vėžį slopinančių genų, tokių kaip BRCA1, mokslininkai jau seniai manė, kad viena sveika kopija vis tiek gali apsaugoti nuo naviko vystymosi. Tačiau moterims, turinčioms vieną žalingą BRCA1 mutaciją, daug didesnė tikimybė susirgti krūties vėžiu – rizika tradiciškai paaiškinama antrąja mutacija, kuri atsiranda vėliau gyvenime, pažeidžia sveiką geno kopiją ir sukelia ligą.
Bet ar šis dviejų smūgių modelis pasakoja visą istoriją?
Tikėtina, kad ne, remiantis naujo tyrimo, kuriam vadovavo Harvardo medicinos mokyklos mokslininkai, išvadomis.
Tyrimas, paskelbtas m Gamtos genetikarodo, kad net ir nesant antrojo mutacijos smūgio, viena sugedusi BRCA1 kopija daro krūties ląsteles labiau pažeidžiamas vėžiui ir yra pakankamas naviko augimui paskatinti.
„Mūsų darbas pateikia atsakymą į tai, kas šioje srityje buvo nuolatinis klausimas. Jis parodo, kodėl ir kaip net viena sugedusi BRCA1 kopija gali pakeisti ląsteles taip, kad paspartintų vėžį”, – sakė vyresnioji tyrimo autorė Joan Brugge, Louise Foote Pfeiffer. HMS ląstelių biologijos profesorius. „Mūsų išvados rodo, kad dviejų smūgių vėžio vystymosi hipotezė suteikia tik dalinį paaiškinimą.
Tyrimai rodo, kad ląstelės, turinčios vieną BRCA1 mutaciją, gali kažkaip paskatinti krūties ląsteles vystytis vėžiui tokiais būdais, kurių mokslininkai anksčiau visiškai nesuprato.
Jei jie bus atkartoti atliekant tolesnius tyrimus su žmonėmis, rezultatai galėtų padėti sukurti naujus gydymo būdus, kurie blokuoja BRCA1 pirminį poveikį.
„Mūsų rezultatai paaiškina mūsų supratimą apie tai, kaip atsiranda BRCA1 sukeltas krūties vėžys, ir atveria naujas vėžio prevencijos galimybes, pavyzdžiui, terapijos, kurios nukreiptos į vėžį skatinantį perprogramavimą, kuris vyksta ląstelės viduje prieš pradedant formuotis navikams“, – sakė pirmasis tyrimo autorius Carmanas. Li, Briugės laboratorijos doktorantūros tyrėjas.
Toks gydymas galėtų suteikti žmonėms, turintiems BRCA1 mutacijų, naujų vėžio prevencijos galimybių, kurių labai reikia. Šiuo metu moterys, turinčios BRCA1 pakitimų, gali pasirinkti budrų stebėjimą, kuris užtikrina ankstyvą aptikimą, bet nesumažina vėžio rizikos; jie gali vartoti profilaktinę chemoterapiją, kurios nauda lieka neaiški; arba joms gali būti atliekamos profilaktinės mastektomijos, kurios sumažina krūties vėžio riziką net 95 proc., tačiau operacija yra drastiška, pakeičianti gyvenimą ir brangi.
Kaip BRCA1 geno defektai skatina naviko augimą
Dauguma vėžio atvejų atsiranda, kai ląstelės DNR lūžiai nepastebimi ir nepataisomi, todėl pažeista ląstelė gali išmesti sugedusias savo kopijas. Tokie DNR lūžiai yra dažni, tačiau dažniausiai jie neturi jokios reikšmės, nes organizmas sukūrė būdus, kaip suvaldyti vėžį pasitelkdamas genų, kurie stebi, ar ląstelėse nėra DNR pažeidimų, atkuria DNR lūžį, arba, kai visa kita nepavyksta, praneša apie defektus, konsteliacijos būdus. ląstelėms susinaikinti.
BRCA1 priklauso auglių slopinančių genų šeimai, kuri gamina baltymus, kurie taiso pažeistą DNR. Paprastai vienos veikiančios geno kopijos pakanka normaliai funkcijai užtikrinti, net kai antroji kopija yra su defektais.
Brugge'as teigia, kad pagal šį dviejų smūgių modelį viena normali BRCA1 kopija turėtų būti pajėgi atlikti DNR taisymą, net jei kita kopija yra inaktyvuota dėl paveldimos mutacijos. Tai reiškia, kad visiškas DNR atkūrimo pajėgumų praradimas neįvyksta, nebent bus pažeista ir antroji BRCA1 kopija.
Vėžiui skatinti pakanka vieno mutacijos smūgio
Norėdami nustatyti, ar dviejų rezultatų hipotezė visiškai paaiškina BRCA1 sukeltą krūties vėžį, mokslininkai stebėjo dvi pelių grupes. Pirmoji grupė turėjo vieną sugedusią ir vieną normalią BRCA1 geno kopiją, o antroji turėjo dvi normalias geno kopijas. Tada mokslininkai tuo pačiu metu išjungė įprastą geno kopiją pirmoje grupėje ir išjungė abi įprastas antrosios grupės kopijas. Dėl to abi pelės liko be jokios apsauginės BRCA1 funkcijos.
Remiantis dviejų smūgių hipoteze, augliai abiejose grupėse vystytųsi panašiu greičiu maždaug tuo pačiu metu. Tačiau mokslininkų nuostabai taip nebuvo. Grupei, kuri pradėjo nuo vienos sveikos ir vienos sugedusios BRCA1 kopijos, pieno liaukų augliai išsivystė maždaug 20 savaičių anksčiau nei grupė, kuri pradėjo nuo dviejų normaliai funkcionuojančių BRCA1 kopijų, bet po to abu prarado.
„Tai rodo, kad vien dviejų smūgių hipotezė nepaaiškina ankstesnio krūties vėžio atvejų tarp gyvūnų, turinčių vieną defektuotą kopiją“, – sakė Brugge. „Jei taip būtų, vėžys būtų išsivystęs tuo pačiu metu abiejose pelių grupėse.
Stebėjimas parodė, kad vėžį paspartino ne tik spontaniškas BRCA1 funkcijos praradimas. Paveldima BRCA1 mutacija pradžioje taip pat kažkaip paskatino pirmąją pelių grupę susirgti vėžiu.
Kaip viena sugedusi kopija gali paskatinti ląsteles nuo vėžio
Bet kaip viena mutacija skatina naviko vystymąsi? Norėdami atsakyti į šį klausimą, mokslininkai palygino abiejų pelių grupių pieno liaukų ląsteles.
Grupės ląstelės, turinčios vieną defektuotą BRCA1 geno kopiją, parodė DNR organizavimo ir pakuotės pokyčius, dėl kurių tam tikri vėžį skatinantys genai tapo lengviau prieinami. Konkrečiai, šiose ląstelėse buvo pakitimų chromatino, medžiagos, padedančios supakuoti ir išlaikyti DNR ląstelės branduolyje, struktūra ir organizavimas.
Kai kurie iš šių pokyčių priminė pokyčius, pastebėtus ląstelėse, kurios jau tapo vėžinėmis. Pavyzdžiui, ląstelėse su viena defektine BRCA1 kopija turėjo chromatino pakitimų, dėl kurių genas, vadinamas WNT10A, buvo labiau linkęs aktyvuotis. Šis genas yra žinomas dėl savo vaidmens reguliuojant ląstelių dalijimąsi ir augimą. Per didelis šio geno aktyvumas gali sukelti nenormalų ląstelių augimą, kuris skatina vėžį.
Pažymėtina, kad chromatino struktūra aplink WNT10A geną tapo atviresnė ir prieinamesnė transkripcijos faktoriams, tokiems kaip JUN, kad būtų galima prijungti ir suaktyvinti jo ekspresiją, todėl auglio vystymasis greičiau užsidegė.
Rezultatai taip pat kelia platesnius klausimus apie vėžio vystymąsi ne tik krūties vėžį.
Vienas iš tokių klausimų yra tai, ar panašių pakitimų yra ir kituose su BRCA1 susijusiuose
vėžys, pvz., kiaušidžių vėžys, atsirandantis iš kiaušintakių. Kitas klausimas, ar panašių pakitimų gali atsirasti ir kitose vėžio formose, kurias sukelia paveldimos genetinės mutacijos.
„Džiaugiamės galėdami spręsti šiuos klausimus ateityje“, – sako Carman Li.