Uždegiminė žarnyno liga, kurioje imuninė sistema puola žarną, yra skausminga lėtinė liga, kuriai priklauso trys milijonai amerikiečių. IBD normos auga, ir šiuo metu nėra išgydyti. IBD taip pat gali būti mirtina: iki 8% ligos sergančių žmonių išsivysto kraujo krešuliai, o tai gali sukelti širdies priepuolį ir insultą.
Nauji tyrimai atskleidė, kodėl IBD kraujo krešėjimo gedimai kraujyje ir nustatė vaistus, kurie normalizuoja kraujo krešėjimą žmogaus ląstelėse ir IBD gyvūnų modeliuose.
„Mes manome, kad galime panaudoti šias išvadas, kad sumažintume uždegimą ir kraujo krešulių riziką“, – sako Jutos universiteto sveikatos docentas Aaronas Petrey, Ph.D., Mikrobiologijos ir imunologijos docentė, Utah Molecular Medicine programos asocijuotasis direktorius ir vyresnysis autorius. „Tai gali būti gelbėjimas”.
Rezultatai skelbiami Kraujas.
Krešėti su stabdžiais
Dauguma IBD tyrimų sutelkė dėmesį į imunines ląsteles. Tačiau kraujo ląstelės, vadinamos trombocitais, yra dar vienas pagrindinis IBD simptomų prisidėjimas. Sveikiems žmonėms trombocitai susiburia į krešulius, reaguodami į sužalojimus, kad sustabdytų kraujavimą, o kitaip nesudarykite krešulių. Tačiau pacientams, sergantiems IBD, trombocitai yra ant plaukų gaiduko, paruošti susidaryti krešuliams mažiausiai provokacijoje.
Keista, tačiau trombocitai iš IBD sergančių pacientų nebuvo krešėti įprastais keliais, kurie sukelia krešėjimą, sako Rebecca Mellema, Ph.D., podoktorantūros tyrėjas patologijos srityje ir pirmasis dokumento autorius. „Tai visiškai nepriklausoma nuo to, ko tikėtume”.
„Yra įgimtas kraujagyslių mechanizmas, leidžiantis liepti trombocitams tylėti ir dar nesudaryti krešulio“, – aiškina Petrey. „Kai bus sužalojama ar uždegimas, tas signalas gali perjungti ir pasakyti jiems, kad sudarytų krešulį. Tai procesas, kuris sulaužytas IBD pacientams.”
Tyrėjai nustatė, kad IBD trombocitai dažniau krešinasi, nes jiems nepakanka pagrindinio baltymo, vadinamo Layilinu. Sveikiems žmonėms leralinas veikia kaip molekulinio stabdys krešėti: jis jaučia skirtumą tarp sveikų ir sužeistų kraujagyslių ir neleidžia trombocitams krešėti tol, kol kraujagyslės yra nepažeistos.
Bet kai tyrėjai ištrynė pelių leralino geną, stabdžiai nuskambėjo. Be Layilino, trombocitai buvo ypač lipnūs, formuodami krešulius, kai jie neturėtų.
Tyrėjai taip pat nustatė, kad trombocitai iš IBD sergančių pacientų turėjo tik apie 60% leralino baltymų, kuriuos jie turėtų, ir palieka juos nuolat ant krešėjimo slenksčio.
Perspektyvus narkotikų taikinys
Layilinas apsaugo nuo nepageidaujamo krešėjimo, suspaudžiant krešulio sukeliančios molekulės, vadinamos Rac1, aktyvumą. Pelėms, neturinčioms leralino geno, ir žmonėms, sergantiems IBD, RAC1 visada yra šiek tiek per daug aktyvi, tai reiškia, kad trombocitai yra per daug linkę formuoti krešulius.
Bet yra gerų naujienų. Vaistai, užkertantys kelią Rac1 aktyvumui, jau yra klinikinių tyrimų dėl kitų ligų, o tyrėjų rezultatai rodo, kad šie Rac1 inhibitoriai gali būti galingi IBD terapija.
Vienas RAC1 inhibitorius sumažino per daug krešėjimą žmogaus trombocituose inde. Inhibitorius taip pat sumažino žarnyno audinių pažeidimo lygį pelės IBD modelyje.
Pažadėtina, kad vaistas sumažino IBD pacientų trombocitų krešėjimą dar stipriau, nei paveikė sveikas ląsteles.
„Mes parodėme hiperaktyvacijos kelią ilsėdamiesi IBD pacientų trombocitų, tačiau jie taip pat yra nepaprastai jautrūs gydymui, labiau nei iš sveiko žmogaus“, – sako Mellema.
Rac1 aktyvumo normalizavimas gali ne tik sumažinti širdies priepuolio ir insulto riziką-tai taip pat gali padėti palengvinti kasdienius IBD simptomus, teigia tyrėjai. Per didelis krešėjimas gali blokuoti kraujo tėkmę žarnyne ir pabloginti uždegimą, o tai reiškia, kad užkirsti kelią krešėjimo užkirstas kelias gali sumažinti uždegimą.
Skirtingai nuo nusistovėjusių vaistų nuo krekotojų, tyrėjai sako, kad RAC1 inhibitoriai neturėtų sukelti padidėjusios pavojingo kraujavimo rizikos, o tai kelia rimtą susirūpinimą IBD sergantiems pacientams, sergantiems lėtiniu uždegimu. „Rac1“ blokavimas netrukdys kitam, nepriklausomam keliams, kurie gali sukelti trombocitų krešėjimą, todėl ląstelės vis tiek turėtų sugebėti suformuoti reikalingus krešulius reaguodamos į sužalojimą.
„Mes nukreipiame kelią, kuris sveikiems žmonėms nėra iš anksto suaktyvinta“,-sako Petrey. „Taigi mes galime atkreipti dėmesį į tą kelio žingsnį ir, jei yra didelė žala, trombocitai gali įveikti tą slopinimą.”
Kitos grupės svarstė Rac1 inhibitorių galimybes sumažinti IBD uždegimą. Naujasis darbas pabrėžia šių vaistų potencialą spręsti kelis simptomus.
„Atkreipdami daugiau dėmesio į tai, ką galime padaryti, kad pašalintume šią kraujo krešėjimo riziką, galėtų žymiai pagerinti pacientų gyvenimą“, – sako Petrey.