Nauji tyrimai rodo, kad kuriant naujus psichodelikų pagrindu pagamintus vaistus, gydymą galima atskirti nuo haliucinacijų. Remiantis moksliniais tyrimais naudojant pelės modelį, psichodelinių vaistų savybės, sukeliančios nerimą ir haliucinacijas, veikia per skirtingas nervų grandines. Kūrinys publikuotas m Mokslas.
Tyrimas rodo, kad teigiamo psichodelikų poveikio atsiejimas nuo jų haliucinogeninio poveikio nėra tik cheminių junginių kūrimo reikalas. Tai tikslinės neuroninės grandinės klausimas.
„Anksčiau tai darydavome naudodami chemiją kurdami naujus junginius, bet čia mes sutelkėme dėmesį į grandinių, atsakingų už poveikį, nustatymą, ir atrodo, kad jos yra skirtingos“, – sakė tyrimo bendraautorius Davidas E. Olsonas, bendrovės direktorius. Psichodelikų ir neuroterapijos institutas (IPN) ir chemijos bei biochemijos ir molekulinės medicinos profesorius Kalifornijos universitete Deivis.
„Tai svarbus mechaninis tyrimas, patvirtinantis mūsų ankstesnius rezultatus.”
Pelių elgesio su nerimu matavimas
Tyrėjai išmatavo nerimą pelių modeliuose atlikdami du testus: padidinto pliuso labirinto ir marmuro užkasimo testą.
Paaukštintame pliuso labirinte pelės dedamos į kryžiaus formos labirintą, pakeltą porą pėdų nuo žemės. Dvi labirinto atšakos turi aukštas sienas, o kitos dvi yra atviros ir neturi sienų. Pelės, turinčios didelį nerimą, linkusios likti uždarose rankose su aukštomis sienomis ir nenori tyrinėti atvirų rankų.
Atliekant marmuro užkasimo testą, pelės, turinčios didelį nerimą, linkusios nuolat ir priverstinai laidoti rutuliukus savo pataluose.
„Gerai žinoma, kad pelėms psichodeliniai preparatai sumažina marmuro užkasimą ir skatina pliuso labirinto atvirų rankų tyrinėjimą“, – sakė Christina Kim, tyrimo autorė ir neurologijos docentė, pagrindinė Neurologijos ir mokslo centro narė. IPN filialas. „Tačiau taip pat yra svaiginantis ar haliucinogeninis poveikis, kurį galima išmatuoti per pelių galvos trūkčiojimus”.
Tyrimo metu komanda pelių modeliams skyrė psichodelinį 2,5-dimetoksi-4-jodoamfetaminą (DOI). Jie išsiaiškino, kad praėjus šešioms valandoms po dozės, pelėms vis dar buvo būdingas mažesnis marmuro užkasimas ir pailgėjo ištiestos rankos laikas pakeltame plius labirinte. Tačiau galvos trūkčiojimai, susiję su haliucinacijomis, išnyko.
„Manėme, kad jei galėtume nustatyti, kurie neuronai, kuriuos aktyvuoja DOI, yra atsakingi už nerimo mažinimą, vėliau galėtume juos vėl suaktyvinti, kad imituotume tuos nerimą mažinančius efektus“, – sakė Kim.
Siekdama nustatyti specifines nervų grandines, susijusias su nerimą mažinančiu poveikiu, komanda panaudojo molekulinį žymėjimo įrankį, vadinamą scFLARE2, kad paryškintų neuronus, kuriuos DOI aktyvuoja medialinėje prefrontalinėje žievėje – smegenų srityje, kuri, kaip žinoma, yra susijusi su pelių nerimo elgsenos mažinimu.
Žymėjimas leido komandai išskirti psichodelinį reaguojantį tinklą, apimantį ne tik 5-HT2AR ekspresuojančius neuronus – pagrindinį receptorių kelią, per kurį psichodelinės medžiagos skatina neuroplastiškumą.
Šviesos naudojimas siekiant skatinti nerimą mažinantį poveikį
Turėdama DOI aktyvuotų neuronų fluorescencinį žemėlapį, komanda naudojo optogenetiką arba šviesą, kad iš naujo suaktyvintų tuos neuronus.
„Kai atlikome scFLARE2 žymėjimą ir šių specifinių prefrontalinės žievės ląstelių aktyvavimą, vis tiek galėjome sumažinti į nerimą panašų elgesį, matuojant sumažėjusį marmuro užkasimą ir padidintą atvirų rankų tyrinėjimą padidintame plius labirinte“, – sakė Kimas. „Galėtume tai padaryti tiesiog nukreipdami į DOI suaktyvintas ląsteles ir vėl suaktyvindami jas kitą dieną.
Komanda taip pat naudojo vieno branduolio RNR sekos nustatymą, kad genetiškai apibūdintų specifinius neuronų tipus DOI aktyvuotame tinkle. Iš devynių nustatytų neuronų grupių tipų trys pasižymėjo dideliu aktyvumu.
„Nors kai kurie ląstelių tipai, suaktyvinti DOI, turėjo stiprią 5-HT2AR ekspresiją, buvo kitų, kurių nebuvo”, – sakė Kim. „Tikėtina, kad mes tiesiogiai aktyvuojame ląsteles, kurios išreiškia 5-HT2AR, ir tada jos aktyvuoja papildomas pasroviui skirtas ląsteles, kurios gali sukelti elgesio pokyčius.”
„Svarbu suvokti, kad ląstelės, kurias pažymime ir suaktyviname, apima ne tik tas, kurios išreiškia vaisto receptorius“, – pridūrė ji.
Išvadoje pabrėžiama, kaip smegenyse aktyvuojantys atskiri kontaktiniai taškai patenka į likusį tinklą.
„Nors DOI yra stiprus psichodelinis preparatas, jis nėra tiriamas kaip galimas terapinis vaistas klinikoje. Taigi išvados yra skirtos pagrindinių šios svarbios vaistų klasės grandinės mechanizmų išskaidymui”, – sakė Kim.
Tiksliai išsiaiškinti, kaip psichodelikai veikia smegenis, yra pagrindinis IPN tikslas.
„Supratimas, kurias neuronines grandines suaktyvina psichodeliniai preparatai, kad sukeltų jų poveikį, yra toks pagrindinis mokslas, kurio reikia, kad galiausiai būtų sukurta tikslinga terapija su geresniu saugumo profiliu“, – sakė Olsonas.
DOI tyrimui vadovavo bendraautoriai Jessie Muir, Neurologijos centro postdoktorantė, ir Sophia Lin, Neurologijos centro jaunesnioji specialistė. Papildomi tyrimo autoriai yra IK Aarrestad, HR Daniels, J. Ma ir L. Tian.