Mitochondrijų DNR išsekimo sindromas (MTDPS) yra retas genetinis sutrikimas, kuriam būdingas ryškus mitochondrijų DNR (mtDNR) sumažėjimas. Ši būklė gali sukelti simptomus, įskaitant raumenų silpnumą, nuovargį ir neurologines problemas, ypač kenkiančias kepenims ir smegenims esant hepatocerebriniam MTDPS.
Mitochondrijų ligos, kurios yra kai kurie iš labiausiai paplitusių medžiagų apykaitos sutrikimų, gali sukelti daugelio organų sistemų nepakankamumą. Šiuo metu yra nustatyta daugiau nei 400 genų, susijusių su šiomis ligomis. Pažymėtina, kad daugelis šių genų yra susiję su mitochondrijų kontakto vieta ir cristae organizacinės sistemos (MICOS) kompleksu, pabrėžiant genetinių veiksnių sudėtingumą.
Tyrime, paskelbtame m Kepenų tarptautinė 2024 m. lapkričio 7 d. mokslininkai, vadovaujami profesoriaus Yasushi Okazaki iš Japonijos Juntendo universiteto Neįveikiamų ligų diagnostikos ir terapijos skyriaus, padarė svarbią pažangą suprasdami MTDPS.
Tyrėjų komanda, įskaitant dr. Kei Murayama, dr. Yoshihito Kishita ir dr. Ayumu Sugiura, naudojo viso genomo sekos nustatymo ir RNR sekos nustatymo metodų derinį, kad nustatytų specifinį MICOS10 geno variantą sergančiam pacientui.
„Tai pirmoji ataskaita apie MICOS10 variantus hepatocerebrinėje MTDPS. Suvokus, kaip šio komplekso defektai veikia kristų formavimąsi ir mitochondrijų funkciją, gali suteikti naujų įžvalgų apie šios ligos molekulinę patogenezę”, – aiškina prof. Okazaki.
Tyrime daugiausia dėmesio buvo skiriama jaunam pacientui, kuriam buvo sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, įskaitant cirozę ir vystymosi vėlavimą. Nepaisant kepenų persodinimo, pacientas ir toliau jautė neurologinius simptomus.
Laboratoriniai tyrimai atskleidė mitochondrijų kvėpavimo grandinės defektus, taip pat reikšmingą mtDNR lygio sumažėjimą. Kai transplantacijos metu pašalintame kepenų audinyje mtDNR buvo kiekybiškai įvertintas, buvo nustatyta, kad ji sudaro tik 23,7% normalaus lygio, todėl buvo galutinai diagnozuota MTDPS.
Tolesnis viso genomo sekos nustatymas aptiko du MICOS10 geno variantus, kurie greičiausiai paaiškino paciento simptomus: vienas buvo vieno nukleotido missense mutacija, o kitas buvo delecija dideliame 1 egzone.
Nors buvo abi geno kopijos, aktyvi buvo tik kopija su missense mutacija, nes 1 egzono delecija neleido išreikšti kitos kopijos. Ši ribota tik vieno žalingo MICOS10 varianto išraiška greičiausiai sutrikdė mitochondrijų funkciją ir prisidėjo prie paciento būklės.
Funkciniai tyrimai, atlikti su pacientų gautomis fibroblastų ląstelėmis, parodė, kad MICOS10 ekspresijos atkūrimas pagerino mitochondrijų kvėpavimą, o tai rodo padidėjęs deguonies suvartojimas, ir išgelbėjo paciento fibroblastų cristae struktūrų anomalijas. Šis tyrimas patvirtino lemiamą MICOS10 vaidmenį palaikant mitochondrijų struktūrą ir funkciją.
Šio tyrimo išvados yra didelis žingsnis į priekį suprantant mitochondrijų ligas. Išryškindamas MICOS10 vaidmenį, tyrimas atveria naujas galimybes genetiniams tyrimams ir terapiniam vystymuisi.
Prof. Okazaki pabrėžė, kad „genetinių variantų, kurie anksčiau nebuvo aptinkami, išaiškinimas galėtų labai pagerinti diagnozės efektyvumą pacientams, turintiems mitochondrijų sutrikimų“.
Šios įžvalgos galėtų atverti tikslinį gydymą, suteikdamos vilties atkurti mitochondrijų funkciją paveiktiems pacientams.
Gilindamas mūsų supratimą apie MTDPS ir pabrėždamas pažangios genetinės diagnostikos galią, šis tyrimas atveria kelią šviesesnei ateičiai, atnešdamas atnaujintą optimizmą tiems, kurie kovoja su šiais sudėtingais sutrikimais.
Teikia Juntendo universiteto tyrimų skatinimo centras