Kartu su gynyba nuo patogenų, įgimta organizmo imuninė sistema padeda apsaugoti mūsų genomų stabilumą netikėtais būdais – būdų, kurie turi svarbių pasekmių vėžio vystymuisi, atranda mokslininkai iš Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).
Keliuose naujausiuose straipsniuose mokslininkai molekulinės biologijos mokslų daktaro Johno Petrini laboratorijoje parodė, kad įgimta imuninė signalizacija atlieka pagrindinį vaidmenį palaikant genomo stabilumą DNR replikacijos metu. Be to, mokslininkai parodė, kad lėtinis šių imuninių takų aktyvinimas gali prisidėti prie naviko vystymosi krūties vėžio pelių modelyje.
Dr. Petrini teigia, kad šios išvados ne tik suteikia gyvybiškai svarbių įžvalgų mūsų supratimui apie pagrindinę žmogaus biologiją, bet ir gali atskleisti naujos informacijos apie naviko atsiradimą ir pasiūlyti naujų gydymo būdų.
„Gyvieji organizmai sukūrė sudėtingus būdus, kaip pajusti, signalizuoti ir ištaisyti pažeistą DNR“, – sako jis. „Čia mes mokomės naujų dalykų apie įgimtos imuninės sistemos vaidmenį reaguojant į šią žalą – tiek vėžio kontekste, tiek žmonių sveikatai apskritai.”
Kaip lėtinis įgimtos imuninės sistemos aktyvinimas gali sukelti vėžį
Naujesnis straipsnis, kuriam vadovavo pirmasis autorius Hexiao Wang, Ph.D., Petrini laboratorijos doktorantas, ir paskelbtas m. Genai ir vystymasisatskleidžia ryšį tarp įgimto imuninio signalizacijos ir naviko vystymosi krūties audinyje. Ir, pasak daktaro Petrini, duomenys rodo, kad kai genome atsiranda nestabilumas, lėtinis įgimtos imuninės sistemos aktyvinimas gali labai padidinti vėžio išsivystymo tikimybę.
Tyrimas buvo sutelktas į baltymų kompleksą, vadinamą Mre11 kompleksu, kuris atlieka pagrindinį vaidmenį palaikant genomo stabilumą, aptikdamas ir taisydamas dvigubos grandinės pertraukas DNR.
Siekdama ištirti, kaip problemos, susijusios su Mre11 kompleksu, gali sukelti vėžį, komanda manipuliavo pieno audinių organoidų (miniatiūrinių laboratorijoje išaugintų organų modelių) baltymo kopijomis ir implantavo juos laboratoriniams gyvūnams.
Kai šiose pelėse buvo suaktyvinti onkogenai (genai, kurie, kaip žinoma, skatina vėžį), augliai atsirasdavo apie 40 % laiko, palyginti su maždaug 5 % jų normalių kolegų. O pelių, turinčių mutantinius Mre11 organoidus, navikai buvo labai agresyvūs.
Tyrimas taip pat parodė, kad mutantas Mre11 paskatino didesnį interferono stimuliuojamų genų (ISG) aktyvavimą. Interferonai yra signalinės molekulės, kurias ląstelės išskiria reaguodamos į virusines infekcijas, imuninį atsaką ir kitus ląstelių stresorius.
Jie taip pat nustatė, kad paprastai griežtai kontroliuojama DNR pakuotė šiuose organoiduose buvo netinkamai prieinama, todėl labiau tikėtina, kad genai bus išreikšti, kai kitu atveju jie būtų neprieinami transkripcijai.
„Iš tikrųjų matėme daugiau nei 5600 genų raiškos skirtumus tarp dviejų skirtingų pelių grupių“, – sako dr. Petrini.
Ir stebėtina, kad šie gilūs efektai priklausė nuo imuninio jutiklio, vadinamo IFI205.
Kai organoidais buvo toliau manipuliuojama, kad jiems trūktų IFI205, DNR pakuotė beveik normalizavosi, o pelėms išsivystė vėžys iš esmės tokiu pat greičiu kaip ir įprastos pelės.
„Taigi mes sužinojome, kad problemos, susijusios su Mre11, kurios gali būti paveldimos arba išsivystyti per gyvenimą, kaip ir kitos mutacijos, gali sukurti aplinką, kurioje onkogeno suaktyvėjimas daug labiau linkęs sukelti vėžį“, – sako dr. Petrini.
„Ir kad tikrasis šios kaskados smeigtukas yra šis įgimtas imuninis jutiklis IFI205, kuris nustato, kad yra problema, ir pradeda siųsti pavojaus signalus. Kitaip tariant, kai atsiranda problemų su Mre11, lėtinis šio įgimto imuninio signalo suaktyvėjimas gali reikšmingai suaktyvėti. prisidėti prie vėžio vystymosi“.
Nauji supratimai galėtų paruošti kelią būsimam gydymui
Darbas grindžiamas ankstesniu tyrimu, kuriam vadovavo Christopheris Wardlaw, buvęs vyresnysis Petrini laboratorijos mokslininkas. Gamtos komunikacijos 2022 metais.
Šiame tyrime daugiausia dėmesio buvo skiriama Mre11 komplekso vaidmeniui palaikant genomo vientisumą. Nustatyta, kad kai Mre11 kompleksas yra neaktyvus arba jo trūkumas, tai lemia DNR kaupimąsi ląstelių citoplazmoje ir įgimto imuninio signalizavimo aktyvavimą. Šis tyrimas visų pirma nagrinėjo ISG15, baltymo, pagaminto iš interferoną stimuliuojančio geno, dalyvavimą apsaugant nuo replikacijos streso ir skatinant genomo stabilumą.
„Kartu šie tyrimai atskleidė, kaip Mre11 kompleksas apsaugo genomą, kai ląstelės dauginasi, ir kaip, kai jis tinkamai neveikia, jis gali suaktyvinti įgimtą imuninę sistemą taip, kad galėtų skatinti vėžį“, – sako dr. Petrini. .
Išsiaiškindami šių sudėtingų sistemų ir procesų tarpusavio ryšius, mokslininkai tikisi nustatyti naujas vėžio prevencijos ar gydymo strategijas, priduria jis, pavyzdžiui, rasti būdų, kaip trumpai sujungti padidėjusį DNR prieinamumą, kai Mre11 neveikia tinkamai.