Sveikose smegenyse imuninės ląstelės, vadinamos mikroglijomis, patruliuoja dėl pažeidimų, pašalindamos šiukšles ir kenksmingus baltymus. Tačiau, remiantis nauju Gladstone instituto mokslininkų tyrimu, esant APOE4 baltymui – svarbiausiam genetiniam Alzheimerio ligos rizikos veiksniui – tos pačios ląstelės sukelia žalingą uždegimą ir netinkamai susilanksčiusių baltymų sankaupas.
Komanda sukūrė naują Alzheimerio ligos tyrimo modelį, kuris apėmė žmogaus neuronų, gaminančių APOE4 baltymą, persodinimą į pelių smegenis.
Pašalinę mikroglijas iš smegenų, jie atrado, kad APOE4 baltymas nebesukelia tiek daug amiloido ar tau sankaupų – dviejų tipų netinkamai susilanksčiusių baltymų, kurie yra Alzheimerio ligos požymiai.
„Tyrimas pabrėžia mikroglijos svarbą, kartu su žmogaus neuronų gaminamu APOE4, sergant Alzheimerio liga“, – sako Gladstone vyresnysis tyrėjas Yadong Huang, MD, Ph.D., kuris vadovavo naujam tyrimui, paskelbtam Ląstelių kamieninė ląstelė. „Mūsų išvados rodo, kad vaistai, mažinantys mikrogliją, galiausiai gali būti naudingi gydant ligą.
Į žmogų panašus modelis
Žmonėms yra trys pagrindinės APOE baltymų formos. Palyginti su labiausiai paplitusia baltymo versija – APOE3 – APOE4 baltymas padidina riziką, o APOE2 sumažina Alzheimerio ligos riziką.
Maždaug vienas iš keturių amerikiečių turi bent vieną APOE4 geno kopiją, o maždaug 3% turi dvi kopijas, todėl šie asmenys yra ypač jautrūs šiai ligai.
„Žmonėms, turintiems dvi APOE4 geno kopijas, rizika susirgti Alzheimerio liga yra 12 kartų didesnė nei tiems, kurie serga APOE3“, – sako Huangas, kuris taip pat yra Gladstone Vertimo pažangos centro direktorius ir Neurologijos bei Neurologijos katedrų profesorius. Patologija San Francisko UC.
Norėdami ištirti sudėtingą APOE variantų ir smegenų ląstelių sąveiką, Huangas ir jo komanda jau seniai rėmėsi pelių modeliais, kaip ir daugelis kitų tyrimų grupių. Tačiau mėgdžioti žmogaus smegenis pele yra sunku; Žmogaus genų APOE4 pridėjimas prie pelių, kaip dažnai daroma, visiškai neužfiksuoja, kaip žmogaus smegenų ląstelės elgiasi sergant Alzheimerio liga.
Naujajame tyrime Huango komanda sukūrė „chimerinį“ pelės modelį, kuriame ne tik yra žmogaus APOE genai, bet ir žmogaus neuronai, persodinami į smegenis. Svarbu tai, kad neuronai persodinami smegenims subrendus, todėl mokslininkai gali imituoti vėlyvą Alzheimerio ligą.
Ankstesni bandymai sukurti pelės modelį, išreiškiantį vėlyvojo Alzheimerio ligos požymius, buvo nesėkmingi, kai buvo naudojamas tik APOE4 baltymas, be persodintų žmogaus neuronų.
„Šio pelės modelio sukūrimas suteikė mums daug tikroviškesnį būdą ištirti, kaip žmogaus neuronai, turintys APOE4 geną, prisideda prie Alzheimerio ligos gyvose vyresnio amžiaus žmonių smegenyse“, – sako Antara Rao, Huango laboratorijos absolventė, vadovavusi eksperimentams. naujas tyrimas.
Huangas ir jo kolegos jau žinojo, kad APOE4 žmogaus smegenyse sukelia didesnį nei įprasta amiloidinių plokštelių ir tau susivėlimų kiekį. Naujajame chimeriniame pelės modelyje tyrėjai patvirtino, kad žmogaus APOE4 neuronų buvimas lemia aukštą amiloido ir tau sankaupų kiekį pelėms senstant.
Jie taip pat parodė, kad žmogaus APOE3 neuronai sukelia vidutinį agregatų kiekį, o žmogaus neuronai, neturintys APOE geno, lėmė mažiau tau agregatų ir išsibarsčiusių amiloido sankaupų, o ne tankius, kenksmingus agregatus.
„Pasirodo, kad norint tiksliau modeliuoti vėlyvą Alzheimerio ligą, reikalingi žmogaus neuronai, o ne pelės neuronai, gaminantys APOE4 pelių smegenyse“, – sako Huangas.

Apsauginis mikroglijų mažinimo poveikis
Huango grupė anksčiau nustatė, kad pelių neuronai, gaminantys žmogaus APOE4, išskiria molekulinius signalus, kurie aktyvuoja mikrogliją. Šį kartą jie naudojo naują pelės modelį, kad išsamiau ištirtų ryšį tarp mikroglijos ir žmogaus neuronų, gaminančių APOE4.
Tyrėjai naudojo vaistą, kad selektyviai pašalintų mikroglijas iš chimerinių pelių smegenų. Pelėse, turinčiose žmogaus APOE4 neuronus, jie nustatė, kad amiloido ir tau agregatų lygis buvo žymiai sumažintas, o tai rodo, kad APOE4 ir mikroglia veikia kartu, kad paskatintų pagrindinius Alzheimerio ligos požymius.
Tada komanda kreipėsi į vienos ląstelės RNR sekos nustatymą – galingą metodą, skirtą atskirų ląstelių genų aktyvumui tirti, kad nustatytų, kokie genai buvo aktyvuoti kiekvieno pelės modelio mikroglijoje.
Jie nustatė, kad esant žmogaus neuronams, kuriuose yra APOE4 ir APOE3, uždegiminių molekulių lygis mikroglijose padidėjo. Mikroglijos, turinčios daugiausiai uždegiminių molekulinių požymių, sudarė 30 % visų mikroglijų pelėms su žmogaus APOE4 neuronais, 20 % visų mikroglijų pelėse su žmogaus APOE3 neuronais ir tik 8 % visų mikroglijų pelėms, kurių žmogaus neuronai neturi APOE geno. .
„Kartu šie rezultatai rodo, kad žmogaus neuronų gaminamas APOE4 aktyvuoja mikroglijas ir, savo ruožtu, gali padėti formuoti netinkamai susilanksčiusius baltymų agregatus, kuriuos matome sergant Alzheimerio liga“, – sako Rao.
Kelias link naujų gydymo būdų
Išvados suteikia tyrėjams naujų galimybių suprasti, kaip Alzheimerio liga serga mikroglijos, kurios, esant žmogaus neuronų gaminamam APOE4, iš normalios apsauginės būsenos virsta žalinga.
Tyrimas taip pat rodo, kad vaistai, galintys sumažinti APOE4 kiekį neuronuose arba nukreipti į mikroglijas (mažinant mikroglijų skaičių arba jų uždegiminio aktyvumo lygį), gali būti perspektyvi strategija lėtinant Alzheimerio ligos progresavimą arba užkirsti jam kelią žmonėms, turintiems APOE4 geną. .
Vis dėlto reikia daugiau darbo, kad būtų parodyta, ar šios galimos strategijos būtų veiksmingos žmonėms, koks būtų šalutinis poveikis, nukreiptas į neuronų APOE4 ar mikrogliją, ir kaip veiktų tokio gydymo laikas.
Tyrėjai taip pat tikisi panaudoti savo naują chimerinę pelę, kad ištirtų kitų ląstelių tipų vaidmenį sergant Alzheimerio liga.
„Mūsų naujas pelės modelis kartu su šiais pradiniais rezultatais siūlo kelią į priekį geriau suprasti Alzheimerio ligą, ypač atsižvelgiant į APOE4, ir kurti naujus vaistus, kurie galėtų ją gydyti”, – sako Huangas.