Mokslininkai iš Duke-NUS medicinos mokyklos ir jų bendradarbiai nustatė paveldėtą genetinę variaciją, paplitusią tarp Rytų Azijos gyventojų, kurios prisideda prie atsparumo vaistams, skatinančios agresyvų vėžio ląstelių augimą pacientams, sergantiems lėtine mieloidine leukemija.
Norėdami tai išspręsti, komandos novatoriškas požiūris apima baltymo, vadinamo MCL-1, veikimo slopinimą, o laboratoriniai tyrimai rodo daug žadančių rezultatų veiksmingai naikinant vėžines ląsteles, atsparias įprastiniam gydymui.
Šios išvados, kurios buvo paskelbtos žurnale Leukemijaparodo genetinio profiliavimo svarbą kuriant tikslius ir veiksmingesnius vėžiu sergančių pacientų gydymo būdus.
Šeštoji žmonių vėžio atvejų turi genetinių variacijų, tačiau nedaugelis tyrimų parodė, kaip tai veikia gydymo rezultatus. Komanda siekė atsakyti į šį klausimą, atsižvelgdama į paveldėtą genetinę variaciją, kuri paveikia leukemija sergančius pacientus.
2020 m. leukemija (kraujo vėžys) sudarė maždaug 2,5 % visų naujų vėžio atvejų ir 3,1 % mirčių visame pasaulyje. Iš jų lėtinė mieloidinė leukemija (LML) yra potipis, kuris pirmiausia pažeidžia kaulų čiulpus, gaminančius kraujo ląsteles.
Duke-NUS mokslininkai, bendradarbiaudami su savo partneriais, įskaitant Singapūro bendrąją ligoninę ir Džeksono laboratoriją, sukūrė pirmąjį ikiklinikinį modelį, turintį bendrą genetinę variaciją tarp Rytų Azijos regiono gyventojų, į kuriuos įeina kinai, japonai ir korėjiečiai. .
Maždaug 12–15% žmonių iš šio regiono turi paveldėtą baltymo, vadinamo BCL-2 sąveikaujančiu mirties tarpininku (BIM), genetinį variantą, kuris yra labai svarbus reguliuojant ląstelių mirtį, kad būtų pašalintos pažeistos ar nepageidaujamos ląstelės. Daugelis vėžio gydymo būdų sukelia šį procesą, kad sunaikintų naviko ląsteles.
Tada mokslininkai atliko eksperimentų seriją, naudodami savo specialiai sukurtą ikiklinikinį modelį, parodydami, kad dėl variacijos susidaro alternatyvios BIM baltymo versijos, o tai savo ruožtu padeda vėžio ląstelėms išvengti ląstelių mirties. Vadinasi, naviko ląstelės išgyvena ilgiau ir gali daugintis agresyviau, prisidėdamos prie ligos progresavimo.
Vienas iš labiausiai paplitusių lėtinės mieloidinės leukemijos gydymo būdų yra vaistų, vadinamų tirozino kinazės inhibitoriais, klasė, o imatinibas yra vienas iš plačiausiai naudojamų. Tačiau pacientai, turintys BIM variaciją, dažnai blogai reaguoja į imatinibą, todėl gydymas žudo mažiau vėžio ląstelių.
Dr. Giselle Nah, mokslinė bendradarbė iš Duke-NUS vėžio ir kamieninių ląstelių biologijos programos ir pirmasis tyrimo autorius, sakė: „Mes atradome, kad leukemijos ląstelės, turinčios BIM variaciją, turėjo didesnį išgyvenamumą, palyginti su tomis, kurios jos neturi. Šios ląstelės buvo atsparios ląstelių mirčiai, kurią paprastai sukeltų imatinibas. Šis atsparumas leido leukemijai progresuoti agresyviau.
Siekdama įsigilinti į veikiančius mechanizmus, komanda naudojo pažangius profiliavimo metodus, kad ištirtų, kaip skirtingų vėžio ląstelių išgyvenimas priklauso nuo įvairių baltymų.
Jungtinis pirmasis autorius daktaras Yu Mengge, mokslinis bendradarbis iš Duke-NUS vėžio ir kamieninių ląstelių biologijos programos, paaiškino: „Mes nustatėme, kad leukemijos ląstelės, turinčios BIM variaciją, labai pasikliovė baltymu, vadinamu MCL-1, kad išliktų gyvos. Šis svarbus atradimas atskleidė galimą šių imatinibui atsparių vėžio ląstelių pažeidžiamumą, į kurį būtų galima nukreipti naujus ir veiksmingesnius gydymo būdus.
Profesorius Ong Sin Tiong, gydytojas-mokslininkas iš Duke-NUS vėžio ir kamieninių ląstelių biologijos programos ir tyrimo vyresnysis autorius, pridūrė: „Remdamiesi tuo, ką sužinojome, išbandėme naują gydymą, kuriame buvo derinamas MCL-1 blokatorius su imatinibu. Rezultatai buvo džiuginantys, nes šis derinys buvo daug veiksmingesnis sunaikinant atsparias leukemijos ląsteles nei naudojant vieną imatinibą.
„Tai rodo, kad taikymas MCL-1 gali padėti kovoti su atsparumu, kuris nustatytas pacientams, sergantiems lėtine mieloidine leukemija, turintiems BIM variaciją, ir sumažinti ligos progresavimo tikimybę.”
Pacientams, turintiems šį variantą, šis atradimas gali pakeisti žaidimą.
Duke-NUS docentas Charlesas Chuahas, Singapūro bendrosios ligoninės Hematologijos skyriaus ir Singapūro nacionalinio vėžio centro vyresnysis konsultantas, bendradarbiavo atliekant tyrimą.
Jis sakė: „Kaip galima anksčiau pradėti tinkamą vėžio gydymą yra labai svarbu gerinant pacientų rezultatus ir gyvenimo kokybę. Atsižvelgiant į BIM skirtumų paplitimą Rytų Azijos populiacijoje, labai svarbu suprasti jo poveikį vėžio gydymui. Mūsų išvados rodo, kad šio varianto genetinis tyrimas diagnozuojant gali pagerinti rezultatus, nustatant pacientus, kuriems gali būti naudingas agresyvesnis gydymas.
Šie radiniai gali turėti reikšmingos įtakos kitoms vėžio formoms, pvz., tam tikroms plaučių vėžio rūšims, kai gydymas skiriamas suaktyvinant BIM baltymą, kad sunaikintų naviko ląsteles. Mokslininkai tikisi atlikti tolesnius šios srities tyrimus, kad tikslios medicinos nauda būtų suteikta daugiau pacientų.