Neuronai, pagaminti iš frontotemporalinės demencijos pacientų odos biopsijų, naudojant šiuolaikinę kamieninių ląstelių technologiją, pakartoja pacientų smegenyse nustatytą sinapsinį praradimą ir disfunkciją, rodo naujas tyrimas iš Rytų Suomijos universiteto.
Frontotemporalinė demencija yra progresuojanti neurodegeneracinė liga, daranti įtaką priekinėms ir laikinoms smegenų skiltims. Dažniausi simptomai yra elgesio pokyčiai, supratimo ar kalbos supratimo sunkumai, judėjimo problemos ir psichiatriniai simptomai.
Dažnai frontotemporalinė demencija neturi nustatytos genetinės priežasties, tačiau ypač suomių pacientams heksanukleotidų pakartojimas C9ORF72 gene yra dažna genetinė priežastis, esanti maždaug pusėje šeimos atvejų ir 20% sporadinių atvejų, kai nėra šeimos istorijos.
Tačiau įvairių frontotemporalinės demencijos formų ligos mechanizmai vis dar yra menkai suprantami, ir šiuo metu nėra veiksmingų diagnostinių tyrimų ar gydymo būdų, turinčių įtakos ligos progresavimui klinikinio vartojimo metu.
Smegenų vaizdavimas ir neurofiziologiniai tyrimai parodė, kad patologiniai ir funkciniai pokyčiai, kuriais grindžiami simptomai, atsiranda sinapsių metu, ryšys tarp smegenų neuronų, sergančių frontotemporaline demencija sergantiems pacientams. PET vaizdavimo tyrimai parodė reikšmingą smegenų sinapsių praradimą, o transkranijinė magnetinė stimuliacija parodė sutrikusią sužadinimo ir slopinančių neurotransmiterių sistemų funkciją, dėl kurios trūksta neurotransmisijos. Dažnai vaistai, turintys įtakos skirtingoms neurotransmiterių sistemoms, naudojami frontotemporalinės demencijos pacientų simptomams sušvelninti.
Baltymų kaupimasis, sinapsinis praradimas ir sutrikęs neurotransmisija
Naujasis tyrimas, paskelbtas Molekulinė psichiatrijapanaudojo sukeltus pluripotentinius kamieninių ląstelių pagrindu pagamintus neuronus, gautus iš frontotemporalinės demencijos pacientų odos biopsijų. Neuronai buvo gaminami iš frontotemporalinės demencijos sergančių pacientų, turinčių C9ORF72 pakartotinį išsiplėtimą, ir iš atsitiktinių pacientų ir palyginti su sveikų asmenų susidarytų neuronais.
Neuroninėse kultūrose buvo ir sužadinimo, ir slopinančių neuronų tipų iš visų žmogaus smegenų žievės sluoksnių ir, auginant ilgesnį laiką, taip pat astrocitai, atsirado svarbios gliaudinės ląstelės, palaikančios neuronus.
Neuronai, turintys C9ORF72 pakartotinį išsiplėtimą, parodė neuropatologinę RNR ir DPR baltymų kaupimąsi, specialiai susijusius su pakartotiniu išsiplėtimu. Be to, P62 ir TDP-43 baltymų kaupimasis, paprastai randamas frontotemporalinės demencijos sergančių pacientų smegenyse, buvo aptiktas tiek sporadinių, tiek C9orf72 pacientų, kuriuose perkelia išsiplėtimą, neuronuose.
„Šie duomenys parodė, kad paciento išvesta neuronų modelio sistema, sukurta tyrime, pakartoja tipinius neuropatologinius pokyčius, aptiktus frontotemporalinės demencijos sergančių pacientų smegenyse“,-sako tyrimų grupės vadovas, profesorius Annakaisa Hapasalo.
Tyrimai, susiję su sinapsine struktūra ir funkcija, nustatė, kad dendritinių stuburo skaičius buvo žymiai sumažėjęs tiek C9orf72 pakartotiniame, bet ir pernešančiame, ir sporadinių pacientų neuronuose, palyginti su sveikais neuronais. Dendritiniai stuburai yra vietos, kuriose susidaro sinapsės tarp neuronų.
„Rezultatai rodo, kad sinapsinis praradimas frontotemporalinės demencijos pacientų neuronuose gali būti modeliuojami šiose paciento išvestose neuronų kultūrose“,-sako podoktorantūros tyrėjas Nadine Huber.
Be to, kai neuronai buvo stimuliuojami skirtingais neurotransmiteriais, buvo nustatyta, kad frontotemporalinės demencijos pacientų neuronai prasčiau reagavo į stimuliaciją, palyginti su kontroliniais neuronais, tai rodo sutrikusią neurotransmisiją.
Neuronai bando kompensuoti sinapsinius pokyčius
Genų ekspresijos analizė Neuronų analizė atskleidė genų pokyčius ir biologinius būdus, susijusius su sinapsinių struktūrų ir funkcijų reguliavimu, taip pat įvairiomis neurotransmiterių sistemomis. Padidėjo kelių iš šių genų išraiška, o tai gali reikšti mechanizmą, kuriuo neuronai bando kompensuoti sinapsių praradimą ir sinapsės funkcijos sumažėjimą.
„Mes pastebėjome panašius sinapsinius pokyčius tiek sporadinių, tiek C9orf72 neuronuose, kurie pakartotinai susiję su išplėtimu susijusių frontotemporalinių demencijos pacientų, kurie rodo, kad sinapsės praradimas ir disfunkcija yra pagrindiniai ligos reiškiniai, nepaisant paciento genetinio pagrindo“,-sako Haapasalo.
Tyrėjai tikisi, kad tolesni tyrimai atskleis išsamius molekulinio lygio mechanizmus, kuriais grindžiamas stebimas sinapsinis deficitas, o tai gali būti naudinga kurti naujus biomarkerius ir frontotemporalinės demencijos terapiją.
„Šiame tyrime sukurtas ikiklinikinės ligos modelis bus panaudotas ateityje, norint patikrinti įvairių vaistų terapinį poveikį ar elektrinę stimuliaciją, primenančią transkranijinę stimuliaciją pacientams.”