Instituto imunologai pirmieji atskleidė RNR surišančių baltymų šeimos vaidmenį imuninės sistemos reguliavimo T ląstelių funkcijoje. Kaip rodo jų pavadinimas, reguliuojančios T ląstelės (Tregs) vaidina pagrindinį vaidmenį moduliuojant imuninės sistemos atsaką, reguliuodamos atsako stiprumą, ribojant imuninių efektorių ląstelių, tokių kaip „žudiko“ T ląstelės, funkciją.
Paskelbta Gamtos ryšiaiTyrimai parodo, kaip imuninė sistema palaiko pusiausvyrą ir sudaro pagrindą geriau suprasti su amžiumi susijusį uždegimą.
Institute esanti „Turner“ laboratorija vadovauja RNR surišančių baltymų vaidmeniui imuninės sistemos funkcijai, kad padėtų mums suprasti sveiką senėjimą.
Ankstesniame grupės darbe buvo atskleistos pagrindinės žinios apie Cinko piršto baltymo 36 (ZFP36) šeimos RNR surišančių baltymų vaidmenį diferencijuojant ir veikiant kitų T ląstelių pogrupių diferenciacijai ir aktyvumui, tačiau tai yra pirmas kartas, kai jų vaidmuo buvo ištirtas Tregs. „Turner Lab“ nariai dr. Beatriz-Sáenz-Narciso (podoktorantūros tyrėjas) ir dr. Sarah Bell (vyresnioji tyrimų bendradarbė) vadovavo naujausiems tyrimams.
Bell paaiškino, kad svarbiausia ir galimybė suprasti Tregs imuninio atsako reguliavimą: „Reguliuojančios T ląstelės vaidina svarbų vaidmenį palaikant pusiausvyrą imuninės sistemos sistemoje. Mes žinome, kad žemo lygio lėtinis uždegimas padidėja su amžiumi ir su amžiumi susijęs imuninės sistemos funkcijos sumažėjimas gali prisidėti prie to.
„Norint įgyti įžvalgos apie tai, kaip senstant reglamentuojami uždegimai, ir informuoti apie terapijos plėtrą, kad būtų galima spręsti lėtinį uždegimą, kai šis procesas suklysta, svarbu nustatyti, kaip palaikoma imuninės sistemos stabilumas.”
RNR surišantys baltymai (RBP) vaidina svarbų vaidmenį vystymosi biologijoje, streso reakcijose ir uždegimuose bei veikia tiesiogiai prisijungdami prie pasiuntinio RNR. Šie baltymai vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant mRNR, moduliuodami stabilumą, skilimą, lokalizaciją ir vertimą, taip paveikdami genų ekspresiją.
RNR surišantys baltymai ZFP36 šeimoje reguliuoja daugybę genų tokiu būdu po transkripcijos, o geriausiai apibūdinamos mRNR, koduojančios citokinus (molekulinius pasiuntinius), kur ZFP36 baltymai suteikia lemiamą vaidmenį koordinuodami ir ribojant uždegimą.
Naudojant peles, kur du ZFP36 genai (ZFP36L1 ir ZFP36L2) buvo ištrinti specialiai Treg ląstelėse, tyrimų komanda nustatė, kad šie RBP vaidina esminį vaidmenį Tregs, kad palaikytų imuninę homeostazę.
Pelės, turinčios Treg ląsteles, neturinčias šių RNR surišančių baltymų, parodė uždegiminį fenotipą, išplėstas kitų imuninių ląstelių tipų populiacijas, padidėjusį molekulinių pasiuntinių (citokinų), reguliuojančių kitų imuninių ląstelių aktyvumą ir padidėjusį cirkuliuojančių antikūnų kiekį.
Po pradinių eksperimentinių išvadų komanda atliko išsamią analizę, naudodama sekos nustatymo technologiją, kad suprastų genų ekspresijos efektų, atsirandančių dėl ZFP36L1 ir ZFP3L2 praradimo, kraštovaizdžio. Komanda nustatė, kad šie RBP reguliuoja daugybę genų, kurie kontroliuoja kelius, reikalingus Treg ląstelėms palaikyti imuninę homeostazę.
Šios analizės nukreipė komandą, kad sutelktų dėmesį į atsaką į molekulinius pasiuntinius interleukiną 2 (IL-2) ir „Interleukin 7“ (IL-7) ir tai ištirti toliau. Jie nustatė, kad ZFP36L1 ir ZFP36L2 turi įtakos suteikiant Tregams galimybę reaguoti į IL-2 ir IL-7, molekules, susijusias su imuninių ląstelių reakcijų reguliavimu.
Jų analizės taip pat atskleidė, kad daugelis aspektų, atsirandančių dėl ZFP36L1 ir ZFP36L2 praradimo Treg ląstelėse, buvo sujungti su poveikiu kitam pagrindiniam molekuliniam pasiuntiniui „Interferono-Gamma“ (IFNG). IFNG gamyba imuninėmis ląstelėmis gali skatinti uždegimą, o šio darbo išvados rodo, kad ZFP36L1 ir ZFP36L2 funkcijos Treg ląstelėse, kad būtų galima reguliuoti šio svarbaus citokino gamybą.
„Tregs vaidina svarbų vaidmenį esant imuniniam atsakui kontroliuojant. Mes nustatėme, kad šių RNR surišančių baltymų praradimas sukėlė didžiulį poveikį Tregų gebėjimui palaikyti imuninę homeostazę, jungiant kelis būdus, susijusius su imuninių ląstelių funkcijos moduliavimu”, – aiškino Bell.
Eidama į priekį, komanda ištirs pelių, kurioms trūksta ZPF36 baltymų, galimybėms reaguoti į infekciją ir toliau plėsti savo tyrimus su šiais RNR surišančiais baltymais kitose T ląstelių populiacijose.
Instituto imunologijos tyrimų programos vadovas dr. Martinas Turneris komentavo: „Mes atskleidėme svarbų RNR surišančių baltymų vaidmenį palaikant gyvybiškai svarbią Tregų funkciją palaikant imuninę homeostazę. Šis atradimas yra svarbus norint sužinoti daugiau apie lėtinį uždegimą, susijusį su su amžiumi susijusiomis sveikatos problemomis“.