Daugiau nei 30 metų mokslininkai ištyrė, kaip miogeninio nustatymo geno numeris 1 (MyoD) baltymas suriša DNR, kad pakeistų raumenų kamieninių ląstelių genų ekspresiją. Panašiai kaip momentinis kung fu švietimas Keanu Reeves, atsisiųstas į „Matricą“, „MyoD“ prijungia prie raumenų kamieninių ląstelių DNR ir perprogramuoja ląsteles raumenims kurti.
Myod taip pat ateina į gelbėjimą, kai po sužalojimo reikia taisyti raumenų audinius arba atkurti nedidelę žalą, atsirandančią atliekant atletišką treniruotę ar kitą fizinį aktyvumą. Netoliese esančios raumenų kamieninės ląstelės nuo transkripcijos faktoriaus raumenų ląstelės išsiplečia ir tampa raumenų ląstelėmis, galinčiomis registruoti pakenkiamas raumenų skaidulas.
Kaip ir „Žmogus -voras“, kaip nepageidaujamas fotožurnalistas Peteris Parkeris, šis raumenims būdingų genų aktyvatorius turi slaptą tapatybę. „Sanford Burnham Prebys“ ir jų tarptautinių kolegų mokslininkai paskelbė išvadas Genai ir vystymasis Parodydamas, kad „MyOD“ turi savo „jekyll-and-hyde“ posūkį, pasukdamas nuo genų aktyvatoriaus į genų duslintuvą.
„Jei galvojate apie tokią ląstelę kaip namą, tada genų išraiška gali būti vertinama kaip baldai, kurie vaidina svarbų vaidmenį apibrėžiant jos unikalų tapatumą“,-teigė Pier Lorenzo Puri, MD, MD, Širdies ir kraujagyslių ir raumenų ligų profesorius, Sanford Burnham Prebys ir vyresnysis bei suderinantis autorius.
„Mes daug dėmesio skiriame tradiciniam„ MyoD “vaidmeniui, kai reikia įtraukti į naujus baldus, tinkančius raumenų ląstelei, tačiau yra kritinis pirmasis žingsnis – išvalyti senus baldus, kad būtų galima iš naujo nustatyti ląstelės tapatybę.”
Tyrimo komanda ištyrė MyoD jungimosi įvykius žmogaus fibroblastų ląstelėse, kai MyoD perprogramuodama juos į skeleto raumenų ląsteles. Šis eksperimentinis nustatymas imituoja fiziologinį raumenų kamieninių ląstelių, perprogramuotų į miogeninę liniją, kuri atsiranda raumenų regeneracijos metu, fiziologinis procesas, ir iš tikrųjų rezultatai buvo patvirtinti atsižvelgiant į raumenų regeneraciją po miotraumos pelių modelyje.
Trečdalis rišamųjų įvykių buvo rasta įprastose MyoD jungimosi vietose (miogeniniai E dėžutės motyvai) genomo reguliavimo elementuose, atitinkančiuose tradicinį MyoD kaip genų aktyvatoriaus vaidmenį. Tačiau daugiau nei pusė rišamųjų įvykių įvyko reguliuojamuose genų reguliavimo elementuose, kur DNR yra supakuota taip, kad būtų mažiau prieinama perrašyti į baltymus ir sutapo su DNR surišimo vietų buvimu, išskyrus el. Boxo motyvus.
Šis atradimas iššūkis dogmai, kuri istoriškai riboja MyoD DNR surišimo savybes su „E-Box“ motyvais.
Be to, mokslininkai pastebėjo, kad su genų represijomis susiję MyoD jungimosi įvykiai buvo rasti genuose, dalyvaujančiuose ląstelių augime, ląstelių proliferacijoje, kilmės ląstelių ir alternatyviose ląstelių linijose. Šis pastebėjimas tinka siūlomam naujam MYOD, kaip ląstelių perprogramavimo varikliui, vaidmenį pašalinant ankstesnės ląstelės geno išraišką „baldai“.
„Mes sužinojome, kad„ MyOD “turi galimybę perspektyviai surišti DNR anksčiau netikėtose vietose“, – sakė Puri.
„Šias vietas užėmė transkripcijos veiksniai, skatinantys ląstelės kilmės linijos genų ekspresiją, taigi Myod ten yra surišamas, kad ištrintų ankstesnę liniją, prieš paversdama ląsteles miogenine linija”.
Puri ir komanda mano, kad jų išvados yra galimybė išplėsti dabartines idėjas, kaip veikia transkripcijos veiksniai.
„Mes pateikėme pagrindinius įrodymus, kad tas pats transkripcijos aktyvatorius taip pat gali atlikti represoriaus vaidmenį pačioje ląstelių transdiferenciacijos ar perprogramavimo proceso pradžioje“, – sakė Puri.
„Transkripcijos veiksniai yra daug universalesni, nei mes manėme, ir šį naujai įgytą universalumą diktuoja kur ir kaip jie jungiasi su DNR.”
Puri sako, kad grupės išvados dėl ląstelių perprogramavimo gali padėti skatinti pastangas plėtoti regeneracinę medicinos terapiją ir geriau suprasti paties ląstelių perprogramavimo procesą.
„Regeneracinėje medicinoje mes tikimės gydyti tam tikras sveikatos sutrikimus, paversdami vieną ląstelių tipą kitu, vieną patologinę ląstelę į vieną fiziologiškai normalią ar net terapinę ląstelę“, – sakė Puri.
„Ir dabar mes žinome, kad svarbi užduotis yra ankstesnės linijos genų išraiškos baldų represijos.”
Puri taip pat pabrėžė MyoD vaidmenį filtruojant konkuruojančius biocheminius signalus ląstelių perprogramavimo metu.
„Yra daugybė augimo faktorių ar regeneravimo užuominų, kurios paprastai susiduria su šiomis ląstelėmis regeneracijos laikotarpiu“, – sakė Puri.
„Myodas gali būti labai selektyvus slopindamas daugumą genų išraiškos, kurią suaktyvintų šie užuominos, kad būtų sukurta tinkama raumenų kūrimo programa.”
Toliau tyrimų komanda planuoja ištirti, kas nutinka, kai Myod represijos dėl ankstesnės ląstelės tapatybės yra neišsami. Šis reiškinys gali padėti paaiškinti, kodėl kai kurių sportininkų raumenys atsigauna geriau senstant ar kodėl kai kurie žmonės kenčia nuo su amžiumi susijusių raumenų masės pablogėjimo ir trapumo, žinomo kaip Sarcopenia jaunesniame amžiuje.
„Gali būti, kad nedideli MyoD nutildymo vaidmens pokyčiai yra toleruojami organizme, tačiau palaipsniui pablogina raumenų funkciją“, – sakė Puri.
„Geriau suprasti, kad ši koncepcija gali turėti didžiulį poveikį biomedicininėms galimybėms regeneracinei ir sportinei medicinai sportininkams ir sarkopenijai sergantiems pacientams.”
Puri pasidalijo, kad vaikai, kenčiantys nuo raumenų distrofijos, patiria pereinamąjį laikotarpį, vadinamą medaus mėnesiu. Per ilgą laiką, kuris skiriasi atsižvelgiant į kiekvieną vaiką, jų kūnas vis tiek gali susidurti su liga, regeneruodami raumenis.
„Jei galime geriau suprasti šį medaus mėnesio periodą, galbūt galėsime naudoti regeneracinių medicinos metodus, kad jį pratęstume kuo ilgiau“, – sakė Puri.
Chiara Nicoletti, Ph.D., podoktorantė „Puri“ laboratorijoje Sanford Burnham Prebys, dalijasi pirmuoju tyrimo autoryste su Purio podoktorantūros partneriu Jimmy Massenet.