Vėžio ląstelės yra tarsi klestintys miestai be miestų planuotojų. Jie greitai plečiasi, todėl susidarę navikai sunaudoja daugiau energijos ir kitų išteklių, nei gali gauti iš šalia esančių kraujagyslių.
Užuot apriboję savo augimą iki tvaresnio greičio, vėžio ląstelės prisitaiko ieškodamos alternatyvių būdų, kaip sunaikinti tai, ko joms reikia. Viena iš kasos latakų adenokarcinomos (PDAC) naikinimo strategijų apima vėžines ląsteles, kurios pertvarko savo ląstelių paviršių, kad paimtų papildomas maistines medžiagas iš želė pavidalo medžiagos tarp ląstelių arba tarpląstelinės matricos.
Šis ląstelių iškrypimas yra procesas, vadinamas makropinocitoze. Buvo įrodyta, kad jo blokavimas ir energijos bei baltymų statybinių blokų pašalinimas žymiai slopina naviko augimą.
Nors mokslininkai atskleidė daug informacijos apie funkcinę makropinocitozės svarbą PDAC, lieka daug paslapčių, kaip PDAC ląstelės kontroliuoja savo ląstelių paviršiaus gimnastiką, kai susiduria su tinkamų maistinių medžiagų trūkumu.
NCI paskirto vėžio centro Sanford Burnham Prebys tyrėjai paskelbė išvadas 2024 m. gruodžio 3 d. Gamtos komunikacijos aprašomi du fermentai, naujai nustatyti dėl jų vaidmens reguliuojant makropinocitozę.
Cosimo Commisso, mokslų daktaras, instituto vėžio centro vyresnysis autorius ir laikinasis direktorius bei direktoriaus pavaduotojas, ir bendradarbiai atliko didelio našumo ekraną, siekdami atskleisti netipinės proteinkinazės C (aPKC) zeta ir jota dalyvavimą.
„Manėme, kad kinazės greičiausiai vaidina reguliuojantį vaidmenį, todėl atlikome ekraną, kad palygintume 560 kinazių, esančių žmogaus organizme, aktyvumą, kai ląstelės patiria makropinocitozę, kai trūksta maistinių medžiagų“, – sakė Commisso.
Glutaminas, viena iš 20 aminorūgščių, naudojamų baltymams gaminti visame kūne, buvo pagrindinė maistinė medžiaga, kurios buvo atsisakyta, nes PDAC priklauso nuo glutamino daug labiau nei kitų vėžio formų.
Kitas klausimas, su kuriuo susiduria tyrėjų komanda, buvo tai, kaip aPKC zeta ir jota veikia PDAC ląstelių gebėjimą ieškoti alternatyvių energijos ir aminorūgščių šaltinių. Paprastai aPKC fermentai geriausiai žinomi kaip padedantys išlaikyti unikalią ląstelių formą ir struktūrą skirtinguose audiniuose, kad palengvintų jų specializuotas funkcijas, žinomas kaip ląstelių poliškumas.
„Ląstelių poliškumas yra būtinas, kad mūsų audinius ir organus supantis epitelis būtų labai struktūrizuotas ir funkcionalus“, – sakė Guillemas Lambiesas Barjau, Ph.D., Commisso laboratorijos doktorantas ir pirmasis tyrimo autorius.
„Tačiau vėžys nori greitai plėstis, pabėgti nuo kilmės audinio ir įsiveržti į kitus audinius, todėl vengia ląstelių poliškumo struktūros, kad augtų nekontroliuojamai.
Mokslininkai nustatė, kad aPKC zeta ir iota (ir trys kiti baltymai, su kuriais kinazės paprastai sąveikauja ir jungiasi, kad reguliuotų ląstelių poliškumą), yra perkeliami PDAC ląstelių, neturinčių prieigos prie glutamino, kad padidintų makropinocitozę ir pašalintų daugiau alternatyvių išteklių iš juos supančios aplinkos.
Tolesniuose eksperimentuose tyrimo grupė ištyrė, ar šis aPKC zeta ir jota perkėlimas į PDAC ląsteles prisidėjo prie vėžio ląstelių augimo ir išgyvenimo.
„Išnaudojus aPKC zeta arba iota, esant mažai glutamino, imituojančio žmogaus organizme esančių PDAC navikų maistinių medžiagų bado būklę, pamatėme, kad PDAC ląstelės negalėjo daugintis be šių kinazių“, – sakė Commisso.
Tada mokslininkai siekė patvirtinti šias ląstelių eksperimentų išvadas, tirdami, ar panašūs rezultatai buvo gauti naudojant PDAC pelės modelį. Pašalinus aPKC zeta arba iota pelių PDAC navikuose, pelėms žymiai sumažėjo naviko augimas, palyginti su pelėmis, turinčiomis navikų, kurių aPKC lygis buvo normalus.
„Mes taip pat nustatėme, kad makropinocitozės lygis buvo mažesnis tose vietose, kuriose nėra daug maistinių medžiagų, auglių, gydomų pašalinti aPKC, šerdyje“, – sakė Barjau.
„Kartu šie gyvūnų modelio rezultatai patvirtina mūsų bendrą išvadą, kad aPKC zeta ir jota prisideda prie makropinocitozės kontrolės ir yra būtini vėžiui, pavyzdžiui, PDAC, augti.
Pateikdami naują šviesą apie tai, kaip vėžys, pvz., PDAC, įveikia ribotas atsargas, kad paskatintų nenormalų augimo greitį, mokslininkai atkreipė dėmesį į galimybę nukreipti aPKC į būsimų vėžio gydymo būdų kūrimą.
„Šis darbas pabrėžia, kaip kasos vėžio ląstelės užgrobia ląstelių poliškumo baltymus, kad reguliuotų makropinocitozę ir naviko metabolizmą, ir atskleidžia galimus terapinius pažeidžiamumus”, – sakė Commisso.