Pagrindinis depresijos sutrikimas (MDD) yra viena iš labiausiai paplitusių psichiatrinių ligų visame pasaulyje, tačiau jo molekulinės priežastys vis dar nebuvo aiškiai nustatytos. Tyrimo komanda išsiaiškino, kad depresiją gali sukelti ne tik neuronų pažeidimai, bet ir gali atsirasti dėl specifinių nervų signalizacijos kelių disreguliacijos. Visų pirma, jie nustatė molekulinę priežastį, kodėl pagyvenę pacientai, sergantys depresija, nereaguoja į įprastus antidepresantus.
Šis tyrimas, paskelbtas Eksperimentinė ir molekulinė medicinasiūlo terapinių metodų galimybę, naudojant optogenetinę technologiją nervų signalizavimui reguliuoti, ir tai suteikia įkalčių kurti naujas gydymo strategijas, skirtas „nutirpusiam“ baltymui pagyvenusiems pacientams, sergantiems depresija.
Tyrimo komanda nustatė naują molekulinį depresijos mechanizmą per RNR seką ir imunohistocheminę smegenų audinio analizę iš pacientų, kurie nusižudė. Be to, gyvūnų modeliuose jie pademonstravo, kad antidepresantų poveikį galima atkurti reguliuojant signalizacijos kelią, kuris sukelia nervų atsigavimą naudojant optogenetinę technologiją.
Komandai vadovavo žymus profesorius Won Do Heo iš Kaistų Biologinių mokslų departamento, bendradarbiaudama su Nacionalinės teismo medicinos tarnybos teismo medicinos patologu Minju Lee ir profesoriumi Seokhwi Kim iš Ajou universiteto medicinos centro patologijos katedros.
Tyrėjai sutelkė dėmesį į hipokampą, smegenų regioną, atsakingą už atmintį ir emocijas, ypač ant dentato gyruso (DG). GD yra informacijos įėjimo taškas į hipokampą, vaidinantis vaidmenį naujoje atminties formavime, neurogenezėje ir emociniame reguliavime, ir yra glaudžiai susijęs su depresija.
Naudodama du reprezentatyvius pelių modelius depresijai (kortikosterono streso modelis ir lėtinis nenuspėjamo streso modelis), komanda nustatė, kad stresas sukėlė ryškų signalizacijos receptoriaus FGFR1 (fibroblastų augimo faktoriaus 1 receptoriaus 1) padidėjimą DG. FGFR1 gauna augimo faktoriaus (FGF) signalus ir perduoda augimo ir diferenciacijos komandas ląstelėse.
Vėliau, naudojant sąlygines išmušimo (CKO) peles, kuriose buvo ištrintas FGFR1 genas, tyrėjai atskleidė, kad dėl FGFR1 nebuvimo pelėms pelės tapo labiau pažeidžiamos streso ir paskatino jas greičiau parodyti depresinius simptomus. Tai rodo, kad FGFR1 vaidina svarbų vaidmenį tinkamame nervų reguliavime ir atsparume stresui.
Tada komanda sukūrė „OpTOfGFR1“ sistemą, naudodama „Optogenetics“, įgalinančią FGFR1 – didelę atsparumą įtempiui – kad būtų suaktyvinta šviesa. Jie pastebėjo, kad FGFR1 suaktyvinimas depresijos pelių modeliuose, kuriuose trūko FGFR1, atkūrė antidepresantų poveikį. Kitaip tariant, jie eksperimentiškai parodė, kad vien tik FGFR1 signalizacijos suaktyvinimas galėtų pagerinti depresinį elgesį.
Keista, tačiau senų depresijos pelių modeliuose FGFR1 signalizacijos aktyvinimas per „OpTOfGFR1“ sistemą nedavė antidepresanto poveikio. Toliau tyrinėdami, tyrėjai nustatė, kad pagyvenusiose smegenyse baltymas, vadinamas „nutirpusiais“, buvo pernelyg išreikštas ir trukdomas FGFR1 signalizacijai.
Iš tiesų, žmogaus smegenų audinio postmortemo analizė taip pat parodė specifinį nutirpimo baltymo per didelę ekspresiją tik vyresnio amžiaus pacientams, sergantiems depresija. Kai tyrėjai slopino nutirpimą, naudodamiesi genų reguliavimo įrankiu (shRNR), tuo pačiu suaktyvindami FGFR1 signalizaciją pelių modeliuose, neurogenezėje ir elgsenoje – daugiausia neatgailioje – sugrąžinta į normalią net ir senuose depresijos modeliuose. Tai rodo, kad nutirpęs baltymas veikia kaip FGFR1 signalizacijos blokatorius ir yra pagrindinis veiksnys, neleidžiantis hipokampui vykdyti antidepresantų mechanizmų.
Išskirtinis profesorius Won Do Heo iš Kaisto sakė: „Šis tyrimas yra prasmingas tuo, kad atskleidė, kad depresija gali atsirasti ne tik dėl paprasto neuronų pažeidimo, bet ir gali atsirasti dėl specifinių nervų signalizacijos kelių disreguliacijos. Visų pirma, mes nustatėme molekulinę priežastį, kodėl antidepresantai yra mažiau veiksmingi vyresnio amžiaus pacientams.
Jis pridūrė: „Be to, tikimasi, kad šis tarpdisciplininis tyrimas, kuriame buvo sujungtas Kaisto patirtis neuromokslų srityje su nacionalinės teismo ekspertizės smegenų analizės technologijomis, bus tiltas tarp pagrindinių psichiatrinių sutrikimų ir klinikinių taikymo tyrimų“.