Tarptautinė tyrimų komanda paskelbė tyrimą žurnale „FebS Journal“ Tai žymiai įgyja žinių apie retą paveldimą metabolinę ligą: klasikinę homocistinuriją. Komandą koordinavo kepenų ligos ir skaičiavimo chemijos grupės CIC biogune tyrimų centre, BRTA narys.
Šis genetiškai pagrįstas sutrikimas trukdo tinkamai pašalinti homocisteiną – aminorūgštį, kuri, esant didelėms koncentracijoms, gali sukelti komplikacijų įvairiuose žmogaus kūno organuose ir sistemose, įskaitant kraujagyslių ir nervų sistemas, akis ir skeletą.
Tyrimai buvo skirti konkrečiai mutacijai, žinomai kaip R336C, kuris daro įtaką fermento cistationino beta-sinthazei (CBS), kuris yra būtinas metabolizuojant homocisteiną. Tyrimas atskleidžia, kad, priešingai nei ankstesnės prielaidos, šis variantas išsaugo fermento bendrą struktūrą beveik nepažeistą, tačiau pasižymi nenormaliu lankstumu, kuris žymiai sumažina jo gebėjimą atlikti biologinę funkciją. Tai prisideda prie aminorūgščių kaupimosi organizme.
Vienas iš pagrindinių komandos išvadų buvo atskleidimas, kaip mutacija sukelia subtilių struktūrinių pokyčių, kurie dauginasi dideliais atstumais, kaskadą, nuo tiesioginės aplinkos iki aminorūgščių šalia kofaktoriaus piridoksalinio fosfato (PLP, vitamino B6 darinio darinys), o tai yra būtina fermentiniam aktyvumui.
Užuot stabilizavęsis jo funkcinę formą, mutavęs fermentas linkęs sutrikdyti kofaktoriaus ir katalizinės vietos ryšį, palaikydamas neaktyvią konformaciją. Tai paaiškina katalizinio efektyvumo praradimą nepakeisdamas bendros baltymo trimatės struktūros.
Be to, buvo pastebėta, kad ši mutacija daro įtaką vadinamojo Batemano modulio, fermento regiono, esančio jo reguliavimo, regiono vidiniam mobilumui. Nors mutavęs fermentas vis dar gali tinkamai surinkti, jo dinaminiai pokyčiai paprastai trukdo substrato prieigai prie ertmės, kur vyksta cheminė reakcija, kurią ji turėtų katalizuoti.
Tyrime, kuriame taip pat dalyvavo Ciberehd biomedicinos tyrimų tinklo, Kataro universiteto ir Veronos universiteto profesionalai, atveria duris naujoms terapinėms strategijoms asmenims, kuriems paveikė šią būklę.
„Šis tyrimas pateikia vieną iš nedaugelio iki šiol išaiškintų žmogaus CBS fermento mutantų trijų matmenų struktūrų. Gauta informacija yra svarbi, nes ji paaiškina R3336C varianto katalizinės disfunkcijos priežastis, vieną iš daugiau nei 200 iki 200 patogeninių mutacijų.
„Mūsų darbas siūlo skirtingą ankstesnių pasiūlymų, kurie mutaciją priskyrė denatūravimo efektui (trijų matmenų struktūros praradimas) ir mutavusio fermento nesugebėjimo, paaiškinimas ir mutavusio fermento nesugebėjimas pritaikyti PLP kofaktorių jo katalizinėje vietoje. Nauji duomenys paaiškina, kodėl šie pacientai gerai reaguoja į Pyridoksino (vitamino B6). pakeitimas.
„Tarp galimų nustatytų intervencijos strategijų yra vaistų, atkuriančių ryšį tarp fermento ir PLP kofaktoriaus, projektavimas ir individualizuotas gydymas, kurio tikslas – atkurti Batemano modulio, kuris reguliuoja substrato prieigą prie katalizinės ertmės, dinamiką“, – aiškina dr. Luis Alfonso Martínez de la Cruz, asocijuotą pagrindinį tyrimų tyrimą.
Šis tyrimas pabrėžia tarptautinio mokslinio bendradarbiavimo svarbą ir išsamų retų ligų tyrimą toliau siekiant labiau suasmeninti ir veiksmingesnę mediciną.
Pateikė CIC BIOGUNE