Maždaug 5000 žmonių JAV kasmet suserga amiotrofine šonine skleroze (ALS). Pasak Ligų kontrolės ir prevencijos centrų, jie vidutiniškai išgyvena tik nuo dvejų iki penkerių metų po diagnozės nustatymo.
Sparčiai progresuojanti neurodegeneracinė liga sukelia galvos ir nugaros smegenų neuronų mirtį, dėl to atsiranda raumenų silpnumas, kvėpavimo nepakankamumas ir demencija. Nepaisant niokojančio ligos pobūdžio, mažai žinoma apie tai, kas pirmiausia sukelia motorinių neuronų pablogėjimą ALS pradžioje.
Dabar mokslininkai iš Kalifornijos universiteto San Diego ir jų kolegos praneša, kad jie nustatė pagrindinį kelią, kuris sukelia neurodegeneraciją ankstyvosiose ligos stadijose. Išvados gali paskatinti sukurti gydymo būdus, kad būtų išvengta arba sulėtina ALS progresavimą anksti, kol dar nepadaryta didelė žala. Tyrimas buvo paskelbtas 2024 m. spalio 31 d Neuronas.
Baltymas, vadinamas TDP-43, paprastai yra motorinių neuronų branduolyje, kur jis reguliuoja genų ekspresiją, reikalingą ląstelių funkcionavimui. Tyrimai parodė, kad kai TDP-43 kaupiasi citoplazmoje, už branduolio ribų, tai yra ALS ženklas. Tai, kaip baltymas atsiduria netinkamoje vietoje ir sukelia neuronų degeneraciją, iki šiol glumino tyrėjus.
„Kai pamatysite pacientą, sergantį ALS, ir pamatysite citoplazmoje susikaupusį baltymą TDP-43, tai tarsi avarijos vieta, kurioje jau sudužo visi automobiliai, bet tai nėra pradinis įvykis“, – sakė atitinkamas autorius Gene Yeo, Ph. .D., UC San Diego medicinos mokyklos Ląstelių ir molekulinės medicinos katedros profesorius ir RNR technologijų ir terapijos centro direktorius ir Sanfordo kamieninių ląstelių instituto inovacijų centras.
Atsekdamas įvykius, vedančius iki „nelaimingo atsitikimo“, Yeo paaiškina, kad kitas baltymas, vadinamas CHMP7, paprastai randamas citoplazmoje, vietoj jo kaupiasi branduolyje ir sukelia įvykių, kurie galiausiai sukelia motorinių neuronų degeneraciją, pakopą. Bet dėl ko iš pradžių CHMP7 kaupiasi branduolyje?
Yeo ir jo komanda patikrino, ar nėra RNR surišančių baltymų, galinčių turėti įtakos CHMP7 kaupimuisi branduolyje. Tai davė 55 baltymus, iš kurių 23 turėjo galimą ryšį su ALS patogeneze. Kai kurių šių baltymų gamybos slopinimas padidino CHMP7 kiekį branduolyje.
Tolesni eksperimentai su motoriniais neuronais, sukurtais iš ALS pacientų indukuotų pluripotentinių kamieninių ląstelių, lėmė nuostabų atradimą, kad išeikvojus vieną iš jų, su RNR susijungimu susijusį baltymą, vadinamą SmD1, kuris anksčiau nebuvo žinomas paveikęs CHMP7 lygį, lėmė didžiausias branduolinės energijos kaupimosi padidėjimas.
CHMP7 kaupimasis branduolyje pažeidžia nukleoporinus, kuriuos Yeo prilygina mažiems portalams membranoje, skiriančiais branduolį nuo citoplazmos, kurie organizuoja baltymų ir RNR judėjimą tarp dviejų ląstelių erdvių. Disfunkciniai nukleoporinai leidžia TDP-43 išeiti iš branduolio ir kauptis citoplazmoje. Atsidūręs ten, baltymas nebegali prižiūrėti genų ekspresijos programų, reikalingų neuronams funkcionuoti.
Tačiau, kai mokslininkai padidino SmD1 ekspresiją ląstelėse, CHMP7 buvo atkurtas į įprastą vietą citoplazmoje, paliekant nepažeistas nukleoporas, todėl TDP-43 išliko branduolyje, taip apsaugodamas motorinius neuronus nuo degeneracijos.
„Iš tikrųjų galite nustatyti šio CHMP7 baltymo lokalizaciją, taigi ir visus pasekmes“, – sakė pirmoji tyrimo autorė Norah Al-Azzam, vėliau Yeo laboratorijos neuromokslų studentė, įgijusi daktaro laipsnį. 2024 metų pavasarį.
Be to, SmD1 baltymas yra SMN, daugelio baltymų komplekso, dalis. SMN disfunkcija yra susijusi su kitu neurodegeneraciniu sutrikimu, stuburo raumenų atrofija.
„Esame sužavėti, nes iš tikrųjų yra stuburo raumenų atrofijos gydymo būdų“, – sakė Yeo. „Vienas iš jų, risdiplamas, yra mažos molekulės junginys, kuris sustiprina SMN2 – geno, glaudžiai susijusio su SMN1 genu, kuris tampa disfunkcinis sergant ALS, – susiliejimą ir ekspresiją.
Tai rodo, kad risdiplamo naudojimas SMN lygiui padidinti gali užkirsti kelią ALS vystymuisi ankstyviausioje ligos stadijoje.
„Nėra taip, kad visi neuronai miršta iš karto“, – sakė Yeo. „Kai kurie neuronai pirmiausia miršta, o tada jie plinta į kitus neuronus. Galbūt, kai tik pasireikš simptomai, galėtume gydyti pacientą, kad likusieji neuronai nesudužtų ir tikėkimės, kad sustabdysite ALS progresavimą.”
Tyrėjai mano, kad SMN kompleksas gali atlikti lemiamą vaidmenį ALS pradžioje, tačiau reikia atlikti tolesnius tyrimus. Kiti žingsniai bus surinkti lėšas, kad būtų galima tęsti tyrimus su gyvūnų modeliais ir kitais genetiniais ALS modeliais ir galiausiai išbandyti risdiplamo ar kitų junginių veiksmingumą trumpajam ALS jungimui.