Apskaičiuota, kad 50 milijonų žmonių visame pasaulyje serga demencija, serganti Alzheimerio liga – apskaita daugiau nei 70% – būdami reprezentatyviu neurodegeneraciniu smegenų sutrikimu. Korėjos tyrimų komanda pirmą kartą molekuliniame lygmenyje nustatė, kad Tau ir Amyloid-β-du pagrindiniai Alzheimerio ligos patologiniai baltymai, tiesiogiai bendraujantys, kad reguliuotų toksiškumą.
Tikimasi, kad šis pasiekimas suteiks naujų įžvalgų apie Alzheimerio ligos patofiziologiją, taip pat svarbius įkalčius, skirtus atrasti biomarkerius ankstyvai diagnozuoti ir vystyti neurodegeneracinių smegenų sutrikimų terapiją. Tyrimas paskelbtas žurnale Gamtos cheminė biologija.
Professor Mi Hee Lim's research team in the Department of Chemistry (Director of the Research Center for Metal–Neuroprotein Interactions) and multi-institutional collaborators have elucidated at the molecular level that the microtubule-binding domain of tau—one of the major pathological proteins of Alzheimer's disease—directly interacts with amyloid-β (tau–amyloid-β communication), alters jo agregacijos kelias ir palengvina toksiškumą ląstelių.
Patologiškai Alzheimerio liga pasižymi „neurofibrilinių susivėlimų“ kaupimu, kurį sudaro Tau agregatai, baltymas, atsakingas už maistinių medžiagų ir signalizacijos molekulių gabenimą neuronuose, ir „amiloido plokštelės (senatvės plokštelės), suformuotos iš amiloido-β fragmentų, tarp jų esančių amilo-β fragmentų. Vystymasis, tarpląstelinė signalizacija ir neuronų atsigavimas – agregatas smegenyse ir aplink jas ir aplink juos.
Nors Tau ir Amyloid-β sudaro patologines struktūras erdvėje atskirtose vietose, buvo pasiūlyta, kad jos gali egzistuoti ląstelių viduje ir išorėje ir potencialiai sąveikauti. Tačiau iki šiol nebuvo aiškiai atskleistas molekulinio lygio supratimas apie tai, kaip jų tiesioginė sąveika veikia ligos atsiradimą ir progresavimą.
Jungtinės tyrimų komanda nustatė, kad tarp tau baltymo struktūrinių pakartojimų, kurie jungiasi prie mikrotubulių (tarpląstelinės transportavimo sistemos) neuronų viduje-K18, R1-R4, PHF6*ir PHF6-būtent K18, R2 ir R3 jungiasi su amiloido-β, formuojant „Tau-Amiloid-β heterokompleksus“.
Šis procesas yra reikšmingas, nes amiloidas-β paprastai susirenka į labai toksiškas, tvirtas pluoštas (amiloido pluoštai), tačiau kai jungiasi tam tikri tau regionai, amiloidas-β pereina į agregacijos kelią, kuris sukuria mažiau toksiškus, mažiau griežtus agregatus.
Pažymėtina, kad šie pakartotiniai tau regionai atidėlioja branduolio stadiją (pradinis amiloido agregacijos, susijusios su ligos atsiradimu, žingsnis) ir tuo pačiu metu pakeisti amiloido-β agregacijos greitį ir struktūrinę formą, susijusią su ligos progresavimu. Dėl to amiloido-β sukeltas toksiškumas pastebimai sumažėjo tiek tarpląstelinėje, tiek tarpląstelinėje smegenų aplinkoje.
Šiame tyrime komanda sujungė tikslus analitinius metodus, įskaitant spektroskopiją, masių spektrometriją, izoterminę titravimo kalorimetriją ir branduolinį magnetinį rezonansą-su ląstelių toksiškumo tyrimais, siekiant suprasti Tau-amiloido sąveikos struktūrines, termodinamines ir funkcines savybes.
Rezultatai atskleidė, kad specifinėse Tau mikrotubulų surišančių pakartojimų regionai turi ir hidrofilinių (vandens atrankos), ir hidrofobinių (vandens atkūrimo) charakteristikų, o kai šių dviejų savybių pusiausvyra yra optimizuota, Tau veiksmingiau jungiasi su amiloido-β. Kitaip tariant, vidinės Tau savybės lemia jo surišimo afinitetą su amiloidu-β, jo modifikavimu agregacijos keliais ir gebėjimu reguliuoti toksiškumą.
Dr Young-ho Lee iš KBSI pareiškė: „Šis tyrimas atskleidė naują molekulinį mechanizmą, skirtą demencijos atsiradimui ir progresavimui, neurodegeneracinei ligai. Visų pirma, daugiadalykis suartinamas tyrimus, orientuotus į molekulinę sąveiką ir baltymų agregaciją, taip pat atliks pagrindinį vaidmenį, taip pat aiškinant ne tik molekulinę sąveiką ir baltymų agregaciją, bet ir atliekant pagrindinį vaidmenį, taip pat paaiškinant ne tik molekulinę sąveiką ir baltymų agregaciją, bet ir atliekant pagrindinį vaidmenį, taip pat paaiškinant ne tik molekulinę sąveiką ir baltymų agregaciją, bet ir pagrindinį vaidmenį, taip pat paaiškinant ne tik molekulinę sąveiką ir baltymų agregaciją, bet ir atliekant pagrindinį vaidmenį, taip pat paaiškinant ne tik tarpusavio sąveiką ir baltymų agregaciją. Tarp įvairių ligų, tokių kaip demencija, diabetas ir vėžys, tarpusavio ryšiai “.
Profesorius Mi Hee Lim iš Kaist pridūrė: „Tau baltymas ne tik prisideda prie patologinio formavimo, bet ir, naudodamas specifines mikrotubulius surišančias pakartotines struktūras, jis atlieka molekulinę funkciją, kuri aktyviai sušvelnina amiloido-β agregaciją ir toksiškumą. Toksiškumas ir toksiškumas. To tyrimas. Tyrimo, esančio šiame tyrime. Tyrimo, esančio šiame tyrime. Tyrimo, esančio šiame tyrime, posūkį. Kaip terapiniai tikslai ne tik dėl Alzheimerio, bet ir įvairių baltymų agregacijos pagrindu sukurtų neurodegeneracinių smegenų sutrikimų “.