Ūminė mieloidinė leukemija, kurią sukelia tandeminis UBTF geno dubliavimasis (UBTF-TD AML), yra didelės rizikos vaikų vėžys, kuriam skubiai reikia naujų gydymo galimybių. Siekdami geriau suprasti šią ligą ir kaip ją gydyti, Sent Džudo vaikų tyrimų ligoninės mokslininkai ištyrė, kas lėmė neįprastą UBTF-TD elgesį.
Jie atskleidė, kaip UBTF geno dubliuotas geno segmentas suteikia gautam baltymui nenormalų transportavimo signalą. Įrodyta, kad šis signalas veikia kaip transportinio baltymo Exportin-1 rankena, kuri nustato UBTF-TD specifiniuose genuose, susijusiuose su AML, ir skatina jų nenormalią ekspresiją. Exportin-1 slopinimas pasirodė esąs žadantis kaip nauja strategija gydyti UBTF-TD AML. Išvados buvo paskelbtos šiandien Kraujo vėžio atradimas.
UBTF-TD skatina AML potipį, žinomą tarp gydytojų dėl atsparumo gydymui ir atkryčio. Ankstesnis bendraautorio Jeffery Klco darbas, MD, PhD, Sent Džudo patologijos katedra, atskleidė, kaip UBTF-TD vaidino įtaką onkogeno perdėtai ekspresijai sergant vėžiu, ir atskleidė jo jautrumą menino inhibitoriams. Naujasis tyrimas tęsia darbą, gilindamasis į UBTF-TD AML pagrindinį mechanizmą ir atskleidžia kitą galimo terapinio vystymosi tikslą.
„Per trumpą laiką nuo naujo didelės rizikos molekulinio AML potipio nustatymo tapome kelių mechanizmais pagrįstų terapinių strategijų paskyrimu“, – sakė Klco. „Šis neseniai atliktas tyrimas pabrėžia laboratorijų, turinčių skirtingas kompetencijos sritis, bendradarbiavimo galią.
„Exportin-1“ paima nesąžiningą UBTF-TD branduolio lokalizacijos signalą
Naudodami genomines, proteomines, struktūrines ir funkcines analizes laboratoriniuose ir ikiklinikiniuose modeliuose, Klco ir bendradarbis autorius Richard Kriwacki, PhD, Sent Džudo struktūrinės biologijos katedra, ištyrė naujas baltymų sąveikas su UBTF-TD, kurios gali būti už DNR surišimo modelių, kurie anksčiau buvo pastebėti molekuliškai apibūdinantys UBTFD A.
Tyrėjai pažymėjo, kad UBTF-TD netikėtai sąveikavo su baltymais, kurie palengvina transportavimą už branduolio ribų, pvz., Exportin-1. Tolesnis tyrimas atskleidė, kad pakitęs baltymas turėjo nesąžiningą Exportin-1 transportavimo signalą.
„Nustatėme, kad daugelis šių tandeminių dubliavimų susiliejo į regioną, dėl kurio atsirado labai specifinė aminorūgščių seka“, – paaiškino vienas iš pirmųjų autorių Juanas Barajasas, PhD, Sent Džudo patologijos katedra. „Jų tiksli sudėtis buvo nevienalytė, bet visi priminė branduolinio eksporto signalą. Tai buvo pirmasis mūsų ankstyvas patarimas išsiaiškinti šį mechanizmą.”
„Kai proteomikos duomenys parodė, kad UBTF su tandeminiais dubliavimais prisijungia prie Exportin-1, mes sukūrėme eksperimentus, skirtus tiesiogiai, naudojant išgrynintus komponentus, tirti baltymų surišimą ir struktūrą“, – sakė vienas iš pirmųjų autorių Aaronas Phillipsas, PhD, Sent Džudo struktūrinės biologijos katedra. „Visi mūsų išbandyti tandeminiai dubliavimai sutrikdo sulenktą baltymo dalies struktūrą, leidžiančią atskleisti aminorūgščių seką, kuri jungiasi su Exportin-1“.
Tolesnis darbas atskleidė, kad Exportin-1 sugriebė nenatūralų branduolio eksporto signalą kaip rankeną ir nukreipė UBTF-TD į genus, kurie buvo nereguliuoti UBTF-TD AML, skatindami jų pernelyg didelę ekspresiją, o ne už branduolio ribų, kaip įprasta Exportin-1 funkcija. Jie tai patvirtino sutrikdydami sąveiką naudojant Exportin-1 inhibitorius, kurie sumažino navikus pacientų modeliuose. Tyrimas siūlo potencialų būdą sustiprinti UBTF-TD AML gydymo galimybes.
„Šis tyrimas parodo tarpdisciplininio struktūrinių biologų ir transliacinio vėžio biologų bendradarbiavimo vertę”, – sakė Kriwacki.
„Nors mes įgijome pradinių įžvalgų apie naujus AML, turinčių UBTF-TD, gydymo metodus, tęsiant kitų UBTF-TD / Exportin-1 rinkiniuose esančių biomolekulių tyrimus ateityje gali būti dar konkretesnis terapinis taikymas.