Northwestern ir Case Western Reserve universitetų mokslininkai sukūrė pirmąjį polimerų pagrindu pagamintą vaistą nuo Hantingtono ligos – nepagydomos, sekinančios ligos, dėl kurios smegenyse suyra nervinės ląstelės.
Huntingtono liga sergantys pacientai turi genetinę mutaciją, dėl kurios baltymai smegenyse susilanksto ir susikaupia. Šie gumulėliai trukdo ląstelių funkcijai ir galiausiai sukelia ląstelių mirtį. Ligai progresuojant, pacientai praranda gebėjimą kalbėti, vaikščioti, nuryti ir susikaupti. Dauguma pacientų miršta per 10–20 metų nuo pirmųjų simptomų atsiradimo.
Naujasis gydymas naudoja peptidų šepetėlių polimerus, kurie veikia kaip skydas, neleidžiantis baltymams jungtis vienas prie kito. Tyrimų su pelėmis metu gydymas sėkmingai išgelbėjo neuronus, kad panaikintų simptomus. Gydytos pelės taip pat nepatyrė jokio reikšmingo šalutinio poveikio, o tai patvirtina, kad gydymas yra netoksiškas ir gerai toleruojamas.
Nors gydymą reikia toliau tirti, mokslininkai įsivaizduoja, kad kada nors jis gali būti švirkščiamas kartą per savaitę, siekiant atidėti ligos pradžią arba sumažinti simptomus pacientams, turintiems genetinę mutaciją.
Tyrimas buvo publikuotas lapkričio 1 d., žurnale Mokslo pažanga.
„Huntingtono liga yra siaubinga, klastinga liga“, – sakė šiaurės vakarų atstovas Nathanas Gianneschi, vadovavęs polimerų terapijos kūrimui.
„Jei turite šią genetinę mutaciją, susirgsite Hantingtono liga. Tai neišvengiama; nėra išeities. Nėra tikro gydymo, kaip sustabdyti ar pakeisti ligą, nėra ir gydymo. Šiems pacientams tikrai reikia pagalbos. Taigi, mes pradėjome galvojame apie naują būdą, kaip kovoti su šia liga. Neteisingai susilankstę baltymai sąveikauja ir agreguojasi.
Gianneschi yra Jacobo ir Rosaline Cohno chemijos profesorius Šiaurės Vakarų Weinbergo menų ir mokslų koledže ir medžiagų mokslo bei inžinerijos ir biomedicinos inžinerijos profesorius Northwestern McCormick inžinerijos mokykloje, taip pat farmakologijos profesorius Feinbergo medicinos mokykloje.
Jis taip pat yra Tarptautinio nanotechnologijų instituto narys. Gianneschi vadovavo tyrimui kartu su Xin Qi, Jeanette M. ir Joseph S. Silber smegenų mokslų profesoriumi ir Mitochondrijų tyrimų ir terapijos centro direktoriumi Case Western Reserve universitete.
Perspektyvus peptidas
Naujasis tyrimas grindžiamas ankstesniu Qi laboratorijos Case Western Reserve darbu. 2016 m. Qi ir jos komanda nustatė baltymą (valozino turintį baltymą arba VCP), kuris neįprastai jungiasi su mutantiniu Huntingtono baltymu ir sukelia baltymų agregatus.
Šie agregatai kaupiasi ląstelės mitochondrijose – organelėje, kuri generuoja energiją, reikalingą ląstelės biocheminėms reakcijoms vykdyti. Neveikiant mitochondrijoms, ląstelės tampa disfunkcinės ir tada savaime sunaikinamos.
Atlikdamas šį tyrimą, Qi taip pat atskleidė natūraliai atsirandantį peptidą, kuris sutrikdo VCP ir mutantinio Huntingtono baltymo sąveiką. Ląstelėse, veikiamose peptido, tiek VCP, tiek mutantinis Huntingtono baltymas prisijungia prie peptido, o ne vienas su kitu.
„Qi komanda nustatė peptidą, kuris gaunamas iš paties mutantinio baltymo ir iš esmės kontroliuoja baltymų ir baltymų sąsają”, – sakė Gianneschi. „Tas peptidas slopino mitochondrijų mirtį, todėl rodė pažadą.
Baltymų, tokių kaip Velcro, ištraukimas
Tačiau pats peptidas susidūrė su keliais apribojimais. Kadangi juos lengvai skaido fermentai, peptidai turi trumpą gyvenimo trukmę organizme ir dažnai sunkiai veiksmingai patenka į ląsteles. Kad peptidas slopintų Huntingtono ligą, jis turi pakankamai dideliais kiekiais pereiti kraujo ir smegenų barjerą, kad būtų išvengta didelio masto baltymų agregacijos.
„Peptidas turi labai mažą pėdsaką baltymų sąsajų atžvilgiu“, – sakė Gianneschi.
„Baltymai prilimpa vienas prie kito kaip Velcro. Pagal šią analogiją vienas baltymas turi kabliukus, o kitas – kilpas. Pats peptidas yra tarsi bandymas atplėšti Velcro pleistrą, ištraukiant vieną kabliuką ir kilpą. Kai pateksite į pleistro apačią, viršutinė dalis jau susijungė ir vėl užsandarina.
Norėdami įveikti šias kliūtis, Gianneschi ir jo komanda sukūrė biologiškai suderinamą polimerą, kuriame yra kelios aktyvaus peptido kopijos. Naujoji struktūra turi polimerinį pagrindą su peptidais, pritvirtintais kaip šakos. Struktūra ne tik apsaugo peptidus nuo žalingų fermentų, bet ir padeda jiems pereiti kraujo-smegenų barjerą ir patekti į ląsteles.
Eksperimentiniai rezultatai
Laboratoriniuose eksperimentuose Gianneschi ir jo komanda suleido į baltymą panašų polimerą į Huntingtono ligos pelės modelį. Polimerai organizme išliko 2000 kartų ilgiau nei tradiciniai peptidai.
Atlikdami biocheminius ir neuropatologinius tyrimus, mokslininkai nustatė, kad gydymas užkirto kelią mitochondrijų susiskaidymui, kad būtų išsaugota smegenų ląstelių sveikata. Gianneschi teigimu, Huntingtono liga sergančios pelės taip pat gyveno ilgiau ir elgėsi labiau kaip įprastos pelės.
„Vieno tyrimo metu pelės buvo tiriamos atvirame lauke“, – sakė Gianneschi.
„Gyvūnai, sergantys Hantingtono liga, ligai progresuojant, lieka prie dėžės kraštų. Tuo tarpu įprasti gyvūnai kerta pirmyn ir atgal, kad tyrinėtų erdvę. Gydyti gyvūnai, sergantys Hantingtono liga, pradėjo daryti tą patį. Tai gana įtikinama, kai matote, kaip gyvūnai elgiasi normaliai, nei elgtųsi kitaip.
Be to, Gianneschi ir toliau optimizuos polimerą, planuodamas ištirti jo naudojimą kitose neurodegeneracinėse ligose.
„Mano vaikystės draugui Huntingtonas buvo diagnozuotas būdamas 18 metų atlikus genetinį testą“, – sakė Gianneschi. „Dabar jis yra pagalbinėje įstaigoje, nes jam reikia 24 valandas per parą, visą darbo dieną. Esu labai motyvuotas – tiek asmeniškai, tiek moksliškai – toliau keliauti tuo keliu.”