Trečdalis HER2 teigiamų (HER2+) navikų ekspresuoja P95HER2 baltymą, kuris yra susijęs su agresyvia krūties vėžio forma, kurios prognozė yra prastesnė. Vall d'Hebron Onkologijos instituto (VHIO) augimo faktorių grupės tyrėjai, bendradarbiaudami su Barselonos ligoninės del Mar tyrimų instituto (HMRI) vėžio tyrimų programos tyrėjais, sukūrė naują chimerinio antigeno receptoriaus (CAR) T. ląstelių terapija, kuri gali sukelti stiprų priešnavikinį atsaką prieš p95HER2 ekspresuojančias ląsteles.
Šis naujas metodas susideda iš T ląstelių, sukurtų ekspresuoti CAR prieš p95HER2 ir išskirti TECH2Me bispecifinį antikūną, kuris specifiškai atpažįsta naviko ląsteles. Be to, šis bispecifinis antikūnas aktyvina imunines ląsteles naviko mikroaplinkoje (TME). Ši nauja terapinė strategija buvo įvertinta pacientų sukurtuose HER2+ P95HER2 ekspresuojančių solidinių navikų modeliuose.
Ikiklinikiniai šio tyrimo rezultatai, paskelbti šiandien Gamtos komunikacijosrodo saugumą, taip pat visišką ir ilgalaikį priešnavikinį atsaką HER2+ navikų pogrupyje. Remiantis šiais daug žadančiais rezultatais, šiuo metu tvirtinamas pirmasis 1 fazės klinikinis tyrimas su žmonėmis, skirtas įvertinti šį naują gydymą pacientams, sergantiems HER2 per daug ekspresuojančiais navikais.
CAR T-ląstelių terapija yra adaptyviųjų ląstelių pernešimo rūšis, apimanti paciento T-ląstelių limfocitų genetinį modifikavimą, kad jie taptų CAR T-ląstelėmis. Laboratorijoje auginamos ir padaugintos ląstelės vėl patenka į paciento kraują, kad atpažintų ir atakuotų specifines vėžio ląsteles.
„Šis pažangios ląstelių terapijos tipas parodė didelį veiksmingumą įvairioms hematologinėms vėžio formoms. Nepaisant sėkmės, CAR T-ląstelių terapija susiduria su sunkumais gydant solidinius navikus”, – sakė Joaquín Arribas.
Augliai, kuriuos sukelia per didelė HER2 ekspresija
Normaliais kiekiais HER2 vaidina lemiamą vaidmenį epitelio ląstelių proliferacijoje, išgyvenime ir diferenciacijoje. Pernelyg didelė HER2 ekspresija yra susijusi su agresyviu naviko augimu, blogesne prognoze ir sumažėjusiu atsaku į kai kuriuos įprastus gydymo būdus, todėl tai yra labai jautrus vėžio gydymo tikslas.
Apytiksliai 4% navikų ir maždaug 15% krūties vėžio atvejų HER2 yra per daug ekspresuojamas, o genas amplifikuojamas, iš kurių trečdalis taip pat išreiškia p95HER2 – pakitusią HER2 receptoriaus formą, o tai koreliuoja su agresyvesne liga.
„HER2 yra neabejotinai taikliausias receptorius kuriant vėžio gydymo būdus, ypač sergant krūties ar skrandžio vėžiu. Nors HER2 teigiamiems navikams gydyti buvo sukurti keli skirtingi gydymo būdai, daug žmonių, sergančių šiuo vėžiu, ir iki trečdalio pacientų, sergančių pažengusios stadijos HER2 teigiamu krūties vėžiu, nereaguoja į šį gydymą“, – pastebėjo Arribas.
Kaip Fundación BBVA CAIMI programos dalis, VHIO augimo faktorių grupės vadovaujami tyrimai yra skirti naujų terapijų, skirtų išlaisvinti ir sustiprinti imuninę sistemą nuo HER2 sukeltų navikų, pažangos.
p95HER2 naviko specifinis antigenas
Pastaraisiais metais Arribas ir jo komanda sukūrė antikūną prieš p95HER2. Naudodami specifinius antikūnus tyrėjai parodė, kad šis baltymas, skirtingai nei HER2, yra bona fide specifinis naviko antigenas ir nėra ekspresuojamas normaliuose audiniuose. Jie taip pat sukūrė antrosios kartos CAR T ląstelių terapiją, kuri yra skirta p95HER2.
Norėdami padidinti šių CAR T ląstelių veiksmingumą, jie taip pat sukūrė šias CART ląsteles, kad išskirtų bispecifinius antikūnus prieš pernelyg išreikštą HER2. Nors abu metodai parodė veiksmingumą ir saugumą HER2+ krūties vėžio ląstelių linijose, jie nesugebėjo pasiekti ilgalaikio atsako gyvūnų modeliuose.
„Kuriant ląstelių terapiją, pvz., CAR-T, esant solidiems navikams, reikia naujų strategijų, kurios dar labiau sustiprintų paciento imuninį atsaką prieš vėžį. Nusprendėme sukurti naujausią CAR-T, aprūpintą papildomais terapiniais komponentais, kurie galėtų veiksmingai, patvariai ir saugiai sustiprinti priešnavikinį imuninį atsaką“, – sakė VHIO augimo faktorių grupės doktorantė Macarena Román ir pirmoji šio tyrimo autorė.
Naujos kartos CAR-T
Tyrėjai į CAR-T įkėlė p95HER2 receptorių ir CAR-T aktyvatorių ir įvertino, ar šis CAR-T gali išskirti TECH2Me mažą bispecifinį BiTE antikūną, kurio afinitetas susilpnėja dėl per didelės HER2 ekspresijos, kad būtų išvengta toksiškumo sveikose ląstelėse, kurių HER2 lygis yra normalus. ir tuo pačiu metu aktyvuoti visų tipų T ląsteles, įskaitant CAR T ląsteles ir kitas imunines ląsteles, esančias TME.
„Naudodami in vitro ir in vivo modelius pastebėjome, kad šis naujasis CAR-T pasiekė saugių, išsamių ir ilgalaikių atsakų. Naudodami pacientų sukurtus HER2+ P95HER2 ekspresuojančio krūties vėžio ksenografinius modelius, nustatėme, kad daugumoje pelių yra didelio dydžio navikai. susitraukė, kol visiškai išnyko. Šios pelės gyveno mėnesius be jokio poveikio jų gyvenimo kokybei“, – pridūrė Román.
„Matėme labai daug žadančių atsakymų, tačiau šias ikiklinikines išvadas, žinoma, reikės patvirtinti 1 fazės klinikiniame tyrime, kad pirmiausia būtų patvirtintas šio metodo saugumas, o tolesni tyrimai reikalingi veiksmingumo duomenims patvirtinti. VHIO jau užsitikrino finansavimą ir pateikė paraišką pradėti klinikinį tyrimą, skirtą įvertinti šios naujos kartos CAR-T terapijos saugumą pacientams“, – apibendrino Arribas.
Sėkmingai užbaigus paraiškų teikimo procesą, šį bandymą numatoma pradėti kitais metais. Šis tyrimas buvo skirtas penkiolikai pacientų, sergančių HER2 sukeltais navikais, kurie išnaudojo visas galimas gydymo galimybes. Tolesni šio terapinio požiūrio vertinimai ir tobulinimas galėtų būti perspektyvi strategija, skirta pagerinti pacientų, sergančių HER2+ navikais, pogrupio rezultatus.
Pagrindinis šio projekto tikslas – sukurti naują neinvazinę vaizdo gavimo strategiją, skirtą įvertinti imuninių ląstelių aktyvaciją ir dinamiką sergant onkologinėmis ir uždegiminėmis ligomis, gyvūnų modeliuose ir pacientams.