Vėžio ląstelėms augant, jos išpumpuoja į naviko mikroaplinką pašalinius metabolinius produktus, tokius kaip pieno rūgštis. Remiantis naujais Pitsburgo universiteto ir UPMC Hillmano vėžio centro tyrimais, išsekusios T ląstelės, praradusios kovos su vėžiu jėgą, vartoja šią pieno rūgštį, kuri dar labiau eikvoja jų energiją.
Kai tyrėjai užblokavo baltymą, importuojantį pieno rūgštį į ląsteles, išsekusios T ląstelės įgijo naują gyvybę, todėl pagerėjo naviko kontrolė pelių vėžio modeliuose. Išvados paskelbtos m Gamtos imunologija.
„Prieigos prie slopinančių metabolitų blokavimas yra visiškai naujas požiūris į tai, kaip galime atgaivinti imuninę sistemą“, – sakė vyresnysis autorius, mokslų daktaras Gregas Delgoffe. Pitto imunologijos profesorius ir UPMC Hillmano navikų mikroaplinkos centro direktorius.
„Dažnai manome, kad išnaudotos T ląstelės yra nenaudingos, tačiau šis tyrimas rodo, kad iš šių ląstelių galime išgauti sultis blokuodami neigiamą naviko mikroaplinkos poveikį.
Nuolat veikiamos navikų, T ląstelės palaipsniui tampa mažiau veiksmingos dėl koinhibuojančių receptorių, kurie veikia kaip stabdžiai, ekspresijos. Progenitorinės išeikvotos T ląstelės, kurios vis dar išlaiko tam tikrą vėžį naikinančią funkciją, gali toliau pablogėti iki galutinai išsekusios būsenos. Dauguma imunoterapijos metodų, įskaitant kontrolinio taško inhibitorius anti-PD1 ir anti-CTLA4, bando atpalaiduoti šiuos stabdžius blokuodami kartu slopinančius receptorius.
„Patikrinimo taško inhibitoriai, kurie yra pagrindiniai mūsų imunoterapijos arsenalo ginklai, buvo neįtikėtinai sėkmingi kai kuriems pacientams, sergantiems tam tikrais vėžiu, tačiau taip pat buvo daug nesėkmių ir jie nebuvo tokie pokyčiai, kokių tikėjomės sergant daugeliu vėžio atvejų“, – sakė jis. – pasakė Delgoffe. „Nuėmęs koją nuo stabdžio gali nuveikti tik tiek“.
Ieškodami naujų būdų, kaip greitai paleisti pavargusias T ląsteles, Delgoffe ir pirmasis autorius Ronal Peralta, Ph.D., Delgoffe laboratorijos doktorantas, pradėjo tyrinėdami baltymų grupę, vadinamą tirpių medžiagų nešikliais, kurie perneša maistines medžiagas į ląsteles.
„Išsekusios T ląstelės buvo plačiai ištirtos dėl to, ko jos nebegali padaryti“, – sakė Peralta. „Bet ką daro išsekusios T ląstelės? Ką jos valgo? Kokias maistines medžiagas jos turi? Šie klausimai buvo mūsų tyrimo pradžios taškas.”
Peralta nustatė, kad tirpios medžiagos nešiklio, vadinamo MCT11, kuris importuoja pieno rūgštį, smarkiai padaugėjo galutinai išeikvotose T ląstelėse, palyginti su jų pirmtakų versijomis, o tai rodo, kad pieno rūgštis prisideda prie funkcijos praradimo.
Kai jis pašalino MCT11 koduojantį geną pelėms arba blokavo baltymą monokloniniu antikūnu, T ląstelės suvartojo mažiau pieno rūgšties ir pagerėjo funkcionalumas bei naviko kontrolė pelių melanomos, gaubtinės ir tiesiosios žarnos karcinomos ir galvos bei kaklo vėžio modeliuose.
Jei T ląstelių išsekimą sukeliantys receptoriai yra automobilio stabdžiai, pieno rūgštis yra tarsi prastos kokybės dujos, užterštos nešvarumais ir kietosiomis dalelėmis, kurios trukdo automobilio veikimui. Blokuodamas prieigą prie degalinės, kurioje parduodamas šis nepaprastas kuras, automobilis pasiekia geresnes dujas, kurios pagerina jo veikimą – lygiai taip pat, kaip blokuojant MCT11, T ląstelės nebepasiekia pieno rūgšties, kuri trukdo jų funkcijai.
„Kai atsikratome MCT11, T ląstelių slopinančių receptorių ekspresija nesiskiria“, – paaiškino Delgoffe. „Jos vis dar techniškai išsekusios, bet elgiasi kaip funkcinės T ląstelės, nes nutraukėme šio blogo metabolito, pieno rūgšties, čiaupus.
Tyrėjai nustatė, kad MCT11 antikūnas skatino pelių navikų klirensą, kai buvo vartojamas vienas, tačiau jis buvo dar veiksmingesnis kartu su anti-PD1.
Per savo naują spinout kompaniją „Delgoffe“ ir „Peralta“ dabar stengiasi optimizuoti MCT antikūną, kad jis būtų veiksmingas žmogaus T ląstelėse, siekdamos išbandyti jį būsimuose klinikiniuose tyrimuose.
Pasak Peralta, MCT11 yra patrauklus terapinis taikinys, nes jis beveik išimtinai ekspresuojamas išnaudotose T ląstelėse, kurios yra sutelktos navikuose. Tai reiškia, kad vaistai, nukreipti į MCT11, gali turėti mažiau šalutinių poveikių nei tradicinės imunoterapijos, tokios kaip anti-PD-1, kurios veikia T ląsteles visame kūne.
„Šis tyrimas yra tikrai įdomus, nes tai yra koncepcijos įrodymas, kad taikymas, kaip T ląstelės sąveikauja su metabolitais savo aplinkoje, gali paskatinti geresnius vėžio rezultatus”, – sakė Peralta. „Tai atveria duris tirti, kaip galime siekti kitų imuninių ląstelių taikinių gydant vėžį ir daugelį kitų ligų.