Remiantis Vienos rankos 2 fazės klinikinio tyrimo, kuriam vadovavo Kalifornijos universitetas, rezultatais, prieš operaciją buvo atliktas gydymas nauju vaistu vidutolimodu ir PD-1 kontrolinio taško inhibitoriumi nivolumabu. Pitsburge, UPMC Hillmano vėžio centre ir Nacionaliniame vėžio institute (NCI).
Išvados, paskelbtos m Vėžio ląstelėremia vidutolimodo, skirto odos melanomai gydyti, kūrimą ir pateikia svarbių įžvalgų, kurios galėtų paskatinti šio vaisto, naudojamo kitoms vėžio formoms, tyrimus.
„Tai pirmasis ir vienintelis klinikinis tyrimas, kurio metu buvo išbandytas naujas nivolumabo ir eksperimentinio vaisto vidutolimodo derinys neoadjuvantinėje aplinkoje”, – sakė pagrindinis autorius Diwakaras Davaras, MD, Pitto medicinos mokyklos ir UPMC Hillman docentas. „Įdomu, kad mes matėme 55% atsako dažnį, kuris prilygsta šiuo metu patvirtintiems imunoterapijos deriniams.”
Vidutolimodas, kurio dar nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA), nukreiptas į TLR9 modelio atpažinimo receptorių, kuris yra baltymas, vaidinantis lemiamą vaidmenį inicijuojant įgimtą imuninį atsaką į užsienio grėsmes. TLR9 tikslinės medžiagos dažnai įtraukiamos į vaistus ir vakcinas dėl jų imunitetą stiprinančio poveikio, tačiau mažiau žinoma, kaip jie veikia kartu su kitais vėžio gydymo būdais.
Šiame 2 fazės klinikiniame tyrime 31 pacientas, sergantis didelės rizikos 3 stadijos rezekuojama melanoma, prieš operaciją gavo septynias vidutolimodo injekcijas į navikus ir tris kartus į veną nivolumabo. Po operacijos jie ir toliau vartojo abu vaistus kas keturias savaites vienerius metus.
Po priešoperacinės terapijos 55% pacientų reagavo taip gerai, kad chirurginiame mėginyje liko mažiau nei 10% gyvybingų naviko ląstelių, o tai, kaip parodė ankstesni tyrimai, yra geras melanoma sergančių pacientų ilgalaikio išgyvenimo prognozė. Kiti 45% pacientų turėjo dalinį (10–50% gyvybingą naviką) arba jokio atsako (>50% gyvybingas navikas).
Pacientų, kurių atsakas į kombinuotą gydymą buvo didžiausias, dvejų metų išgyvenamumas be pasikartojimo ir išgyvenamumas be metastazių buvo atitinkamai 88 % ir 94 %.
Kai tyrėjai palygino navikus ir kraują iš pacientų, kuriems buvo didelis atsakas, su tais, kurie taip pat nereagavo, jie nustatė, kad plazmacitoidinės dendritinės ląstelės (pDC) ir mieloidinės ląstelės buvo praturtintos pirmaisiais, palyginti su pastarosiomis. pDC padidina T ląstelių gebėjimą pašalinti navikus.
Mieloidinės ląstelės gali slopinti imuninį atsaką navikuose, tačiau jas gali nukreipti keli agentai, įskaitant TLR agonistus, kad sustiprintų vėžio imunoterapiją. Nei pDC, nei mieloidinės ląstelės paprastai nėra praturtintos pacientams, gydomiems vien nivolumabu, todėl šie stebėjimai rodo, kad vidutolimodas unikaliu būdu stimuliuoja priešnavikinį imunitetą.
Eksperimentuose, kuriuos vadovavo medicinos mokslų daktarė Amanda Paulovich iš Fredo Hutcho vėžio centro ir kurie buvo atlikti kaip NCI klinikinės proteominės navikų analizės konsorciumo dalis, mokslininkai naudojo metodą, vadinamą masės spektrometrija, kad parodytų, jog dauguma pacientų, gydytų vidutolimodu ir nivolumabu, turėjo aukštesnį rakto lygį. su imunitetu susiję baltymai, o tai rodo, kad unikalūs TLR9 aktyvacijos parašai yra vaistų aktyvumo pagrindas.
„Kiekvienam vaistui svarbu turėti galimybę išmatuoti baltymus arba žymenis, rodančius, ar vaistas veikia, ar ne, o tai žinoma kaip farmakodinaminis atsakas“, – sakė Davaras.
„Tai panašu į tai, kad kai į automobilį įpilate dujų, dujų skaitiklis pakyla ir rodo, kad turite pilną baką. Iki šio darbo neturėjome TLR9 agonistų ir kitų įgimtų agonistų farmakodinaminių parametrų, todėl buvo nustatytas baltymo parašas. su TLR9 administracija buvo pagrindinė išvada.”
Tyrėjų komanda taip pat išanalizavo pacientų žarnyno mikrobiomą. Pažymėtina, kad, remiantis daugeliu kitų tyrimų, įskaitant Davaro ir vyresniųjų autorių Hassane'o Zarouro, pacientų, kurių navikai labiausiai sumažėjo, buvo daugiau gramneigiamų bakterijų, bakterijų, kurios paprastai nėra susijusios su atsaku į anti-PD1 gydymą. MD, Pitto medicinos mokyklos profesorius ir UPMC Hillman ir Giorgio Trinchieri, MD, Nacionalinio vėžio instituto Integracinės vėžio imunologijos laboratorijos vadovas.
„Mūsų duomenys rodo, kad mechanizmai, kuriais žarnyno mikrobiomas moduliuoja atsaką į vėžio imunoterapiją, gali skirtis priklausomai nuo konkrečios terapijos“, – sakė Zarour. „Tokios naujos išvados pabrėžia žarnyno mikrobiomo poveikio vėžio imunoterapijoje sudėtingumą ir priklausomybę nuo konteksto ir paskatino vykstančius tyrimus, patvirtinančius šį stebėjimą.”