Neseniai atliktas tyrimas, kuriame pateikiamas išsamus virškinamojo trakto stromos navikų (GIST) genomo ir transkripto vaizdas, pristatė naują, daugiafunkcinę šių navikų molekulinę klasifikaciją.
Šis tyrimas ne tik suskirsto GIST į specifinius molekulinius potipius, bet ir nustato YLPM1, galimą naviko slopinimo geną, suteikiantį naujų įžvalgų apie GIST patogenezę ir padedantį tiksliai gydyti. Tyrimas paskelbtas m Gamtos komunikacijos.
Išvados suteikia aiškumo sudėtingam GIST pobūdžiui, nustato svarbius genetinius parašus, kurie prisideda prie įvairaus naviko agresyvumo ir gydymo atsako.
Darbą atliko BGI Genomics Pažangių medicinos tyrimų institutas (IIMR), bendradarbiaudamas su Šanchajaus mitybos ir sveikatos institutu, Kinijos mokslų akademijos universitetu, Ren Ji ligonine, Šanchajaus Jiao Tong universitetu ir kt.
Sudėtingos GIST genominės savybės
GIST, labiausiai paplitęs sarkomos tipas, pasižymi įspūdingu agresyvumu. Skirtingai nuo kitų sarkomų, GIST gali skirtis nuo mažų, gerybinių navikų iki labai invazinių, metastazavusių vėžio. Nors daugelis GIST turi bendrų KIT arba PDGFRA mutacijų, jų klinikinis elgesys labai skiriasi.
Šis tyrimas atskleidžia šiuos skirtumus, atskleidžia genetinius parašus, turinčius įtakos šių navikų vystymuisi ir atsakui į gydymą, ir siūlo tikslingesnių gydymo būdų planą.
Pagrindinė tyrimo išvada yra ta, kad GIST turi nepaprastai mažą somatinių kodavimo mutacijų skaičių – vieną iš mažiausių tarp žmonių vėžio atvejų. Tačiau jie kaupia kitus genomo pokyčius, įskaitant kopijų skaičiaus variacijas (CNV) ir struktūrinius variantus (SV), kurie prisideda prie jų padidėjusio agresyvumo.
Genų, tokių kaip CDKN2A, DEPDC5, RB1 ir DMD, pokyčiai yra dažnesni pažengusiems GIST, o didžiuliai genomo pertvarkymo įvykiai, tokie kaip chromotripsė ir kataegis, prisideda prie naviko progresavimo pertvarkydami genomą. Šios mutacijos atlieka svarbų vaidmenį transformuojant GIST į labiau invazines formas, pabrėžiant tikslinių intervencijų poreikį pažengusiais atvejais.
Pridedant dar vieną sudėtingumo sluoksnį, GIST turi didelį genetinį nevienalytiškumą, o įvairiose naviko vietose atsiranda skirtingų mutacijų, ypač metastazavusiais atvejais. Ši įvairovė apsunkina gydymo strategijas, nes tokie gydymo būdai, kaip tirozino kinazės inhibitoriai (TKI), dažniausiai naudojami KIT mutantiniams GIST, laikui bėgant gali tapti mažiau veiksmingi, nes auglys prisitaiko ir išsivysto atsparumas.
Suprasti genetinę įvairovę individo GIST navikuose gali padėti tobulinti gydymo planus ir ištirti kombinuotus gydymo būdus, siekiant kovoti su atsparumu.
Tyrimo transkriptu pagrįsta klasifikacija atskleidžia keturis skirtingus GIST molekulinius potipius, kurių kiekvienas turi unikalių genominių ir imuninių savybių, kurios gali padėti gydymo strategijoms. Pavyzdžiui, C1, genomo stabilumo potipis, daugiausia susidedantis iš mažos ir vidutinės rizikos skrandžio GIST su KIT mutacijomis, paprastai turi palankią prognozę tik atliekant chirurginę rezekciją.
C2 potipis, apibrėžtas kaip CD8+ uždegimas, apima didelės rizikos žarnyno GIST su dideliu imuninių ląstelių, ypač CD8, infiltravimu.+ T ląstelės, o tai rodo, kad šiems navikams gali būti naudingas TKI terapijos ir imunoterapijos derinys.
Tuo tarpu C3 potipis, žinomas kaip imuninės dykumos potipis, yra didelės rizikos skrandžio GIST su dažnomis CDKN2A delecijomis. Tai rodo ribotą imuninį aktyvumą ir galimą reakciją į CDK4/6 inhibitorius kartu su TKI.
Galiausiai, C4 potipis apima PDGFRA mutantinius GIST, kurie gerai reaguoja į PDGFRA inhibitorius, tokius kaip avapritinibas, nors jie išlieka atsparūs standartiniams TKI.
Naujas naviko slopinimo genas GIST
Kitas reikšmingas tyrimo rezultatas yra YLPM1 kaip GIST specifinio naviko slopinimo geno identifikavimas. Nors YLPM1 yra plačiai išreikštas įvairiuose audiniuose, jis atrodo ypač svarbus GIST, kur jo inaktyvavimas skatina ląstelių dauginimąsi ir padidina oksidacinį fosforilinimą, skatindamas naviko augimą.
Eksperimentiniuose modeliuose YLPM1 funkcijos atkūrimas GIST ląstelėse sulėtino naviko progresavimą, todėl jis buvo perspektyvus būsimos terapijos tikslas. Ši išvada siūlo naujas gydymo kryptis, ypač nukreipiant į YLPM1 trūkumą turinčius GIST, siekiant apriboti jų augimą.
Ši integruota daugiafunkcinė analizė ne tik pagerina mūsų supratimą apie GIST molekulinį profilį, bet ir sumažina atotrūkį tarp pagrindinių tyrimų ir klinikinio taikymo. Tyrimas suteikia gydytojams galimybę apsvarstyti labiau individualizuotas gydymo strategijas, nustatant konkrečius molekulinius potipius. Pavyzdžiui, pacientams, sergantiems C2 navikais, gali būti naudingas TKI ir imunoterapijos derinys, o pacientams, sergantiems C3 navikais, galima ištirti CDK4/6 inhibitorių ir TKI sinergetinį poveikį.
Tyrimo įžvalgos pabrėžia, kad svarbu suprasti GIST genetinius niuansus ir atitinkamai pritaikyti gydymo metodus. Klinikiniams tyrimams dar labiau patvirtinant šias išvadas, ši molekulinė klasifikacija gali pakeisti GIST valdymą, priartindama mus prie individualizuotos, tikslios medicinos VTSN pacientams ateities.
Teikia BGI Genomics