Net ir gydomi pažangiausiais gydymo būdais, glioblastoma – agresyviu smegenų vėžiu – sergantys pacientai paprastai išgyvena mažiau nei dvejus metus po diagnozės nustatymo. Pastangos gydyti šį vėžį naujausiais imunoterapijos metodais buvo nesėkmingos, greičiausiai dėl to, kad glioblastomos ląstelės turi nedaug natūralių taikinių, kad imuninė sistema galėtų pulti.
Ląstelėmis pagrįsto tyrimo metu Vašingtono universiteto medicinos mokyklos Sent Luise mokslininkai privertė glioblastomos ląsteles rodyti imuninės sistemos taikinius, todėl jos gali būti matomos imuninėms ląstelėms ir naujai pažeidžiamos imunoterapijos. Strategija apima dviejų vaistų derinį, kurių kiekvienas jau yra patvirtintas FDA, kad būtų galima gydyti įvairias vėžio formas.
Tyrimas pasirodo žurnale Gamtos genetika.
„Pacientams, kurių navikai natūraliai negamina imunoterapijos taikinių, parodėme, kad yra būdas paskatinti jų gimimą“, – sakė vienas iš vyresniųjų autorių Ting Wang, Ph.D., Sanford C. ir Karen P. Loewentheil išskirtinis profesorius. Medicina ir WashU Medicine Genetikos katedros vedėjas.
„Kitaip tariant, kai nėra tikslo, galime jį sukurti. Tai labai naujas būdas kurti tikslinius ir tikslius vėžio gydymo būdus. Tikimės, kad artimiausiu metu galėsime pereiti prie klinikinių tyrimų. imunoterapija gali būti derinama su šia strategija, siekiant suteikti naujų gydymo metodų pacientams, sergantiems labai sunkiai gydoma vėžiu.
Siekdamas sukurti imuninius taikinius vėžio ląstelėse, Wang daugiausia dėmesio skyrė DNR ruožams genome, žinomiems kaip perkeliamais elementais. Wang teigimu, pastaraisiais metais perkeliami elementai tapo dviašmeniu kardu sergant vėžiu. Jo darbas parodė, kad perkeliami elementai vaidina svarbų vaidmenį skatinant auglių vystymąsi, net jei jie turi pažeidžiamumą, kurį būtų galima panaudoti kuriant naujas vėžio gydymo strategijas.
Šiam tyrimui Wang komanda pasinaudojo tuo, kad perkeliami elementai gali natūraliai priversti naviką išmesti atsitiktinius baltymus, kurie būdingi tik navikui ir kurių nėra normaliose ląstelėse. Šie neįprasti baltymai, vadinami naviko antigenais arba neoantigenais, gali būti imunoterapijos, pvz., kontrolinių taškų inhibitorių, antikūnų, vakcinų ir genetiškai modifikuotų T ląstelių terapijų, tikslai.
Nepaisant to, kai kurie navikai, įskaitant glioblastomą, turi nedaug imuninių taikinių, kuriuos natūraliai gamina perkeliami elementai. Siekdami išspręsti šią problemą, Wangas ir jo kolegos, įskaitant vieną iš vyresniųjų autorių Albertą H. Kimą, medicinos mokslų daktarą, Augustą A. Buschą jaunesnįjį neurologinės chirurgijos profesorių, pademonstravo, kaip sąmoningai priversti perkeliamus elementus sukurti imuninę sistemą. taikiniai į glioblastomos ląsteles, kuriose jų paprastai trūksta.
Tyrėjai naudojo dviejų vaistų derinį, kuris veikia vadinamąjį epigenomą, kuris kontroliuoja, kurie genai yra įjungti ląstelėje ir kokiu laipsniu. Gydant dviem epigenetinės terapijos vaistais, sandariai supakuotos glioblastomos ląstelių DNR molekulės išsiskleidžia, suaktyvindamos perkeliamus elementus, kad pradėtų gaminti neįprastus baltymus, kurie galėtų būti naudojami vėžinėms ląstelėms. Du vaistai buvo decitabinas, patvirtintas mielodisplastiniams sindromams, kraujo vėžio grupei, gydyti; ir panobinostatas, patvirtintas daugybinei mielomai, baltųjų kraujo kūnelių vėžiui, gydyti.
Prieš tirdami šią strategiją žmonėms, mokslininkai ieško būdų, kaip nukreipti epigenetinę terapiją, kad tik naviko ląstelės būtų paskatintos gaminti neoantigenus. Naujajame tyrime mokslininkai perspėjo, kad normalios ląstelės taip pat gamina taikinius, kai buvo veikiami dviejų vaistų. Nors normalios ląstelės negamina tiek daug neoantigenų, kiek glioblastomos ląstelės, Wang ir Kim teigė, kad yra nepageidaujamo šalutinio poveikio rizika, jei normalios ląstelės taip pat sukurs šiuos taikinius.
Vykdydami darbą Wangas ir Kim tiria, kaip panaudoti CRISPR molekulinio redagavimo technologiją, kad vėžinėse ląstelėse sukeltų tam tikras genomo dalis, kad iš perkeliamų elementų būtų pagaminti tie patys neoantigenai, kurie yra įprasti visoje žmonių populiacijoje. Tokia strategija galėtų suteikti daugeliui pacientų navikų – net skirtingų vėžio tipų – tuos pačius taikinius, kurie galėtų reaguoti į tą pačią imunoterapiją, kartu tausojant sveikas ląsteles. Tada yra keli galimi būdai, kaip pasiekti tokį bendrą tikslą, įskaitant kontrolinių taškų inhibitorius, vakcinas, sukurtus antikūnus ir inžinerines T ląsteles.
„Imunoterapija pakeitė kai kurių specifinių vėžio formų, tokių kaip melanoma, gydymą“, – sakė Kim, gydantis pacientus Siteman Cancer Center, įsikūrusiame Barnes-Jewish ligoninėje ir WashU Medicine, ir taip pat čia esančio smegenų auglių centro direktorius.
„Palyginus su glioblastoma, progresas buvo lėtas, nes šis navikas yra atsparus naujausioms gydymo strategijoms. Tačiau pastaruoju metu pažanga imunoterapijos ir epigenetinės terapijos srityse, kurios galėtų būti naudojamos kartu, tikiuosi, kad einame teisingu keliu. panašus transformacinis glioblastomos gydymo pokytis.