Autorius Liz Ahlberg Touchstone, Ilinojaus universiteto Urbana-Champaign universitetas
Genetinė mutacija, nustatyta dviem pacientams, sergantiems šizofrenija . Jų dokumentas paskelbtas Molekulinė psichiatrija.
Mutacija padidina glicino dekarboksilazės arba GLDC, fermento, atsakingo už glicino reguliavimą smegenyse, kiekį. Glicinas suaktyvina neurotransmiterio glutamato receptorius, vadinamus NMDA receptorius.
„Šizofrenijos genetika yra labai sudėtinga, ir reta yra tai, kad pacientams nustatytos mutacijos gali būti tiesiogiai susietos su liga“, – sakė tyrimo vadovas Uwe Rudolph, Ilinojaus palyginamųjų bios mokslų profesorius.
„Šizofrenija dar nėra diagnozuojama atliekant bet kokį laboratorinį testą ar vaizdą. Tai vis dar yra klinikinė diagnozė, pagrįsta simptomais. Tikimasi, kad tokios retos mutacijos gali mus nuvesti į biocheminius ir fiziologinius kelius, kuriuos svarbu ištirti.”
Tyrimas prasidėjo, kai dviem pacientams, sergantiems šizofrenija, buvo nustatyta genetinė mutacija McLean ligoninėje Belmonte, Masačusetso mieste. Jie turėjo keletą DNR dalies, kuriose buvo GLDC genas, kopijas. Įdomu, ar mutacija prisidėjo prie jų simptomų, McLean komanda, tirianti pacientus, susisiekė su Rudolfo laboratorija, kad sukurtų pelių liniją su ta pačia mutacija.
Pelės, kurių mutacijos yra analogiškos pacientams, taip pat parodė su šizofrenija susijusį elgesį. Norėdami dar labiau susiaurinti genetinį ryšį, tyrėjai kitą kartą sukūrė pelių linijas, kurių kopijos yra tik kelių genų, esančių didesniame chromosomų segmente, pakartojamoje pacientams, tada vienas genas: GLDC.
„Mes nustatėme, kad vien tik GLDC geno kopijų pakako vien tam, kad mūsų šizofreniją panašus elgesys būtų stebimas“,-sakė Rudolfas, kuris taip pat yra susijęs su neuromokslų programa ir Carl R. Woese genominės biologijos institutu Ilinojuje.
Norėdami suprasti, kodėl kelios GLDC geno kopijos būtų atsakingos tik už elgesio simptomus, tyrėjai atidžiau pažvelgė į tai, kas vyko pelių smegenyse, būtent į glicino lygį ir NMDA receptorių funkciją.
„Mes iškėlėme hipotezę, kad papildomos GLDC kopijos smegenyse susidarys mažesnis glicino kiekis, nes jis skaido gliciną. Tuomet nepakanka glicino, kuris padėtų suaktyvinti NMDA receptorius”, – sakė Ilinojaus podoktorantūros tyrėjas Maltesh Kambali, pirmasis autorius, pirmasis autorius, pirmoji autorė, pirmoji autorė, pirmoji autorė, pirmoji autorė, pirmoji autorė, pirmoji autorė, pirmoji autorė. iš popieriaus. „Mes išmatuojome GLDC fermento aktyvumo padidėjimą mūsų pelių smegenyse, o tai taip pat nurodytų.”
Tačiau kai tyrėjai išmatavo glicino kiekį jų pelių smegenyse, neatrodė, kad tarp tų, kuriems yra papildoma GLDC ir sveikų pelių, nebuvo reikšmingas skirtumas. Taigi Rudolfo komanda kreipėsi į Vokietijos kolegas, kuriems buvo sukurti modernūs glicino stebėjimo smegenyse metodai.
Vokietijos komanda nustatė, kad nors bendras glicino kiekis visose smegenyse buvo panašus, glicino kiekis už nervų ląstelių ribų ir gali padėti suaktyvinti NMDA receptorius, pelių hipokampo subregione, turinčioje daugybę kopijų, su keliomis kopijomis. iš GLDC.
Norėdami išsiaiškinti, kodėl šis smegenų regionas buvo toks paveiktas, Rudolfo komanda tada dirbo su Harvardo medicinos mokyklos tyrėjais, kad atliktų paveiktų smegenų subregiono funkcinius tyrimus, vadinamus dentate gyrus. Jie nustatė sumažėjusį aktyvumą nervų sinapsėse – aktyviosios jungtys, siunčiančios signalus tarp neuronų. Jie tiksliai nustatė ilgalaikio potencijos skirtumus, nuolatinį sinapsės aktyvumo stiprinimą mokymosi proceso metu.
„Mes pamatėme, kaip glicino matavimai ir ilgalaikio potencialo matavimai rodo suartėjančius šio dentato gyruso regiono pokyčius, bet ne kituose hipokampo regionuose. Tai įdomu, nes viena teorija susieja psichozės vystymąsi su dentato gyruso aktyvumu. Taigi mūsų išvados atitinka šią teoriją “, – teigė Kambali.
Tada Ilinojaus komanda atliko biocheminę pelių dentato gyruso analizę su papildomomis GLDC kopijomis. Jie nustatė, kad kai kurie būdai, anksčiau susiję su šizofrenija, sumažino aktyvumą, tai rodo, kad GLDC padidėjimas ir su jais susijęs glicino sumažėjimas iš tikrųjų pakako slopinti NMDA receptorių funkciją ir dalyvavo šizofrenijos simptomuose, kuriuos jie pastebėjo.
„Šis tyrimas daugeliu lygių parodė, kaip GLDC veikia kaip naujas NMDA receptorių reguliatorius“, – teigė Rudolfas. „Įrodyta, kad NMDA receptorių disfunkcija yra svarbi šizofrenijos patofiziologijoje. Vis dėlto ši išvada taip pat yra svarbi nepriklausomai nuo ligos, nes NMDA receptoriai yra būtini daugeliui smegenų funkcijų, įskaitant mokymąsi ir atmintį.”
Pateikė Ilinojaus universiteto „Urbana-Champaign“ universitetas