Atrandant vaistus, tikslinis baltymų skaidymas yra metodas, kuris selektyviai pašalina ligas sukeliančius baltymus. Kalifornijos universiteto Riverside mokslininkų komanda naudojo naują metodą, kad nustatytų baltymų skaidytojus, kurie nukreipti į Pin1, baltymą, dalyvaujantį kasos vėžio vystyme.
Komanda praneša Nacionalinės mokslų akademijos darbai kad ji sukūrė agentus, kurie ne tik glaudžiai jungiasi su Pin1, bet ir yra skirti sukelti jo destabilizaciją ir ląstelių degradaciją – tai atradimas, galintis atverti kelią naujiems vėžio gydymo būdams. Straipsnio pavadinimas yra „Tikslinis Pin1 skaidymas baltymus destabilizuojančiais junginiais“.
UCR medicinos mokyklos biomedicinos mokslų profesoriaus Maurizio Pellecchia vadovaujama komanda nustatė, kad laboratorijoje pagaminti degradatoriai veikia kaip „molekuliniai laužtuvai“, kurie atveria Pin1 struktūrą, todėl ji tampa mažiau stabili.
„Ši „molekulinė laužtuvų“ strategija yra potencialiai perspektyvus vaistų atradimo ir farmakologijos metodas“, – sakė UCR Vėžio tyrimų skyriaus Danielio Hayso katedros vedėja Pellecchia.
„Mūsų agentai, nukreipti į Pin1, ne tik stipriai jungiasi prie Pin1, bet ir destabilizuoja jį, o šis destabilizavimas sukelia jo degradaciją įvairiose žmogaus vėžio ląstelių linijose. Ši strategija galėtų pasiūlyti papildomą būdą sukurti agentus, kurie gali efektyviau nukreipti ir skaidyti kenksmingus baltymus.”
Tyrėjų susidomėjimas Pin1 tyrimu buvo dvigubas. Jie norėjo nustatyti stiprias molekules, kurios galėtų suardyti Pin1. Jie taip pat norėjo ištirti Pin1 vaidmenį susiliejant tarp kasos vėžio ląstelių ir naviko mikroaplinkos – makrofagų ir su vėžiu susijusių fibroblastų – kur taip pat išreiškiamas Pin 1.
Makrofagai yra baltųjų kraujo kūnelių rūšis. Su vėžiu susiję fibroblastai yra ląstelės, kurios vaidina pagrindinį vaidmenį auglių vystymuisi ir progresavimui.
Pin1 yra greitai veikiantis fermentas, dalyvaujantis daugelyje ląstelių procesų ir susijęs su navikų formavimu. Jis yra per daug išreikštas daugelyje navikų, o jo trūkumas žymiai slopina vėžio progresavimą. Jo ekspresijos lygis yra daug didesnis su vėžiu susijusiuose fibroblastuose ir kasos vėžio ląstelėse.
„Kasos vėžį ypač sunku gydyti, nes labai pluoštinis audinys apima kasos vėžio ląsteles”, – sakė Pellecchia.
„Dėl to gydymo metodams sunku veiksmingai pasiekti kasos vėžio ląsteles. Norime suprasti su vėžiu susijusių fibroblastų ir kasos vėžio ląstelių ryšį. Manome, kad Pin1 gali atlikti svarbų vaidmenį šiame kryžminiame pokalbyje.”
Pellecchia paaiškino, kad jei jo komanda gali nužudyti su vėžiu susijusius fibroblastus per Pin1 slopinimą, gali būti, kad kasos vėžio ląstelės bus jautresnės priešvėžiniams agentams.
Pellecchia teigė, kad iki šiol sunku buvo gauti stiprių ir selektyvių Pin1 inhibitorių, kurie galėtų prasiskverbti į su vėžiu susijusius fibroblastus ir (arba) vėžio ląsteles ir tuo pačiu metu blokuoti Pin1 funkciją, galbūt visiškai pašalinant Pin1, sukeldami jo poveikį. degradacija.
„Mūsų molekulinis degradatorius, „laužtuvas“, atveria Pin1, jo taikinio, struktūrą“, – sakė Pellecchia. „Mes džiaugiamės šiuo mechanizmu, nes manome, kad jis yra unikalus ir gali būti pritaikytas kitiems vaistų taikiniams. Jo ląstelių degradacijos skatinimas yra daug veiksmingesnis būdas neutralizuoti pernelyg išreikšto onkogeninio fermento aktyvumą, nei tiesiog jį slopinti.”
Pellecchia bendradarbiauja su Vilties miesto tyrėjais. Pastangos įvertins, kaip gerai molekuliniai degradatoriai, kuriuos nustatė Pellecchia komanda, slopina su vėžiu susijusius fibroblastus pacientams, sergantiems kasos vėžiu ir kitomis virškinimo trakto vėžio formomis.
„Mūsų bendradarbiavimas norėtų išsiaiškinti, ar galime skirti šiuos agentus kasos vėžiu sergantiems pacientams ar kitiems pacientams, kuriems išsivysto pilvaplėvės metastazės, kurios dažnai yra susijusios su su vėžiu susijusiu fibroblastų aktyvumu“, – sakė Pellecchia. „Galiausiai tikimės, kad mūsų agentai taptų naujais vėžio gydymo būdais.
Pellecchia teigimu, farmacijos įmonės gali sukurti terapines priemones, kurios gali sukelti tikslo destabilizaciją ir jo degradaciją.
„Tai naujas potencialus būsimų vaistų tikslinis būdas“, – sakė jis. „Be to, Pin1 inhibitoriai, kurie gali labai veiksmingai sukelti Pin1 degradaciją, gali turėti didelį poveikį daugeliui vėžio formų, o ne tik kasos vėžiui, nes jie veikia su vėžiu susijusius fibroblastus.”
Pellecchia prie tyrimo prisijungė Giulia Alboreggia, pirmoji straipsnio autorė, ir Parima Udompholkul, dirbanti jo laboratorijoje; ir Isaacas Rodriguezas bei Gregoras Blaha. Rodriguezas dirba Blaha laboratorijoje.