Tyrimo komanda, kuriai vadovauja Katalonijos bioinžinerijos institutas (IBEC) ir Vakarų Kinijos ligoninė Sičuano universitetas (WCHSU), dirbantis su JK partneriais, pademonstravo nanotechnologijų strategiją, kuri panaikina Alzheimerio ligą pelėms.
Skirtingai nuo tradicinės nanomedicinos, kuri remiasi nanodalelėmis kaip terapinių molekulių nešiotojais, šis metodas naudoja nanodaleles, kurios savaime yra bioaktyvios: „supramolekuliniai vaistai“. Darbas buvo paskelbtas Signalo perdavimas ir tikslinė terapija.
Užuot tiesiogiai nukreipęs neuronus, terapija atkuria tinkamą kraujo-smegenų barjero (BBB), kraujagyslių vartininko, kuris reguliuoja smegenų aplinką, funkciją. Remontuodami šią kritinę sąsają, tyrėjai pasiekė Alzheimerio patologijos pakeitimą gyvūnų modeliuose.
Smegenys yra brangiausias kūno organas, sunaudojantis 20% suaugusiųjų energijos ir iki 60% vaikų. Ši energija gaunama per didžiulį kraujo tiekimą, užtikrintą unikalią ir tankią kraujagyslių sistemą, kurioje kiekvienas neuronas maitinamas vienu kapiliaru.
Smegenyse yra maždaug vienas milijardas kapiliarų, pabrėžiant gyvybiškai svarbų smegenų kraujagyslių vaidmenį palaikant sveikatą ir kovojant su liga. Šie duomenys pabrėžia esminį kraujagyslių sveikatos vaidmenį, ypač tokiose ligose kaip demencija ir Alzheimeris, kur pažeista kraujagyslių sistema yra glaudžiai susijusi.
BBB yra ląstelių ir fiziologinis barjeras, atskiriantis smegenis nuo kraujo tėkmės, kad apsaugotų jį nuo išorinių pavojų, tokių kaip patogenai ar toksinai.
Komanda pademonstravo, kad nukreipimas į konkretų mechanizmą suteikia smegenims pagamintus nepageidaujamus „atliekų baltymus“ praeiti pro šią barjerą ir pašalinti kraujotaką. Alzheimerio ligos metu pagrindinis „atliekų“ baltymas yra amiloidas-β (Aβ), kurio kaupimasis pablogina normalų neuronų veikimą.
Tyrėjai naudojo pelių modelius, kurie yra genetiškai užprogramuoti didesniam Aβ baltymo kiekiui gaminti ir sukurti reikšmingą pažintinį nuosmukį, imituojantį Alzheimerio patologiją. Jie skyrė tik tris supramolekulinių vaistų dozes ir po to reguliariai stebėjo ligos evoliuciją.
„Tik valandą po injekcijos mes pastebėjome, kad smegenų viduje Aβ kiekis sumažėjo 50–60%“,-aiškina Junyang Chen, pirmasis tyrimo bendraautorius, Sičuano universiteto Vakarų Kinijos ligoninės tyrėjas. Londono universiteto koledžo studentas (UCL).
Ryškiausi duomenys buvo terapinis poveikis. Tyrėjai atliko įvairius eksperimentus, norėdami išanalizuoti gyvūnų elgesį ir per kelis mėnesius įvertinti jų atminties sumažėjimą, apimdami visus ligos etapus.
Viename iš eksperimentų jie su nanodalelėmis gydė 12 mėnesių amžiaus pelę (lygi 60 metų žmogui) ir išanalizavo jo elgesį po šešių mėnesių. Rezultatas buvo įspūdingas: gyvūnas, 18 mėnesių amžiaus (panašus į 90 metų žmogų), atgavo sveikos pelės elgesį.
„Ilgalaikis poveikis atsiranda atkuriant smegenų kraujagyslę. Mes manome, kad jis veikia kaip kaskados: kai kaupiasi toksiškos rūšys, tokios kaip amiloido-beta (Aβ), ligos progresuoja. Bet kai kraujagyslė gali vėl veikti, ji pradeda išvalyti Aβ ir kitas kenksmingas molekules, leidžiančias visą sistemą, kad jos pusiausvyra, ji pradeda išvalyti Aβ ir kitas kenksmingas molekules. Molekulinės bionikos grupės tyrėjas ir tyrimo lyderis.
„Stebina tai, kad mūsų nanodalelės veikia kaip vaistas ir, atrodo, suaktyvina grįžtamojo ryšio mechanizmą, kuris sugrąžina šį leidimo kelią į normalų lygį.”
Amiloido-β klirensas iš smegenų
Alzheimerio liga, viena iš pagrindinių problemų yra ta, kad smegenų natūralios toksiškų rūšių, tokių kaip Amyloid-β, smegenų sistema nustoja tinkamai veikti.
Paprastai baltymas LRP1 veikia kaip molekulinė vartininkė: jis atpažįsta Aβ, jungiasi su juo per ligandus ir persirengia per kraujo-smegenų barjerą į kraują, kur jį galima pašalinti. Bet ši sistema yra trapi. Jei LRP1 per daug suriša Aβ per daug sandariai, pernešimo užsikimšimai ir pats baltymai smegenų barjerinėse ląstelėse skaidosi, paliekant mažiau LRP1 „nešiklių“.
Kita vertus, jei jis surišamas per mažai, signalas yra per silpnas, kad suaktyvintų transportą. Abiem atvejais rezultatas yra tas pats: Aβ kaupiasi smegenų viduje.
Šiame darbe sukurti supramolekuliniai vaistai veikia kaip jungiklis, kuris atkuria sistemą. Imagavę LRP1 ligandų, jie gali jungtis su Aβ, kirsti kraujo ir smegenų barjerą ir inicijuoti toksiškų rūšių pašalinimo iš smegenų pašalinimo procesą. Tai darydami, jie padeda atkurti natūralų kraujagyslių, kaip atliekų valymo kelio, vaidmenį ir sugrąžinti jį tinkamai.
Nanodalelės Alzheimerio liga gydyti
Šiame tyrime tyrėjai pristato nanodaleles, kurios veikia kaip supramolekuliniai vaistai, terapiniai vaistai, o ne vaistai.
Sukurtos naudojant molekulinės inžinerijos metodą iš apačios į viršų, šios nanodalelės sujungia tikslų dydžio valdymą su apibrėžtu paviršiaus ligandų skaičiumi, sukurdami daugiavalentinę platformą, galinčią labai specialiai sąveikauti su ląstelių receptoriais. Įsitraukdami į prekybą receptoriais ląstelės membranoje, jie atidaro unikalų ir naują būdą modifikuoti receptorių funkciją.
Šis tikslumas ne tik įgalina veiksmingą amiloido β iš smegenų pašalinimą, bet ir atkuria kraujagyslių sistemos, palaikančios sveiką smegenų funkciją, pusiausvyrą.
Ši novatoriška terapinė paradigma siūlo perspektyvų veiksmingų klinikinių intervencijų kūrimo kelią, spręsdama kraujagyslių indėlį į Alzheimerio ligą ir galiausiai padidinant pacientų rezultatus.
„Mūsų tyrimas parodė nepaprastą veiksmingumą siekiant greito Aβ klirenso, atkuriant sveiką kraujo ir smegenų barjero funkciją ir sukeliantį ryškų Alzheimerio patologijos pakeitimą“, – daro išvadą Lorena Ruiz Perez, Molecular Bionics grupės tyrėja (IBEC) (IBEC.
Tyrimas buvo Catalunya bioinžinerijos instituto (IBEC), Sičuano universiteto Vakarų Kinijos ligoninės, Vakarų Kinijos Sičuano universiteto ligoninės, Londono universiteto koledžo, Londono universiteto koledžo, Kinijos Medicinos mokslų akademijos ir Katalonų institucijos, Kinijos Medicinos mokslų akademijos ir Katalonų institucijos tyrimai ir pažengusios tyrimai (ICREA).