Farmacijos skelbimus sunku išvengti Amerikos televizijos programavime, o vis daugiau jų skatina vaistų klasę, vadinamą JAK inhibitoriais, naudojant akronimą, kuris manoma, kad vidutinis televizijos stebėtojas tiksliai žino, ką reiškia JAK.
Turint tik šiek tiek daugiau informacijos ir dėmesio detalėms, reklama galėtų supažindinti auditoriją su sudėtinga Jako šeima – pranašesniais Džeko – enzymais. Jie glaudžiai įsitraukia į uždegimą, o tai paaiškina, kodėl ši stipri šeima dažnai yra slopinančių vaistų taikinys. Šie vaistai gydo daugybę ligų, kurios svyruoja nuo opinio kolito iki egzemos iki artrito.
Dabar Izraelio ir Vokietijos mokslininkai giliai pasinėrė į kiekvieno Jak šeimos nario molekulinę biologiją ir nustatė, kad bandydami prisijungti prie ląstelių konkuruoja tarpusavyje. Šis atradimas ilgainiui gali sukelti naujos kartos terapiją su veikimo mechanizmais, kurie skiriasi nuo dabartinio inhibitorių stabilumo. Pasaulinė bendradarbių komanda potencialią naują vaistų grupę laiko autoimuninių sutrikimų intervencijomis ir įvairiomis imunodeficito formomis.
Jakas reiškia Janus kinazes, kurių yra keturi – JAK1, JAK2, JAK3 ir TYK2. Pastaroji yra žinoma kaip tirozino kinazė, kuri, nepaisant vardo skirtumo, nėra našlaitis. Visos JAK kinazės yra tirozino kinazės, taip pat visos yra Janus kinazės. Vardas kilęs iš Januso dvikovos romėnų mitologijos dievo, kuris vienu metu galėjo pamatyti dviem skirtingomis kryptimis. Vienas Janus veidas žvelgė į ateitį; Kitas akį į praeitį.
Panašiai visi JAK fermentų šeimos nariai yra žinomi dėl savo dvigubo funkcionalumo. Kiekvienas iš keturių turi du fosfatus perdavimo domenus-visi JAK pritvirtina fosfato junginius prie citokinų tirozino uodegų.
Bet kaip ir abu Januso veidai, Dievas buvo skirtingi, taip ir yra dvi Jak šeimos fermentų sritys. Vienas iš jų yra aktyviame fosfato perdavimo srityje-tai yra tas, kuris gali pritvirtinti fosfato junginį prie citokino tirozino uodegos. Kita sritis yra grynai reguliuojanti, galinti tarpininkauti priešingos srities fermentiniam aktyvumui.
„Janus kinazės jungiasi prie I ir II klasės citokinų receptorių, aktyvinančios signalizaciją ir reguliuodamos genų transkripciją“, – rašo dr. Eyal Zoler, pagrindinis naujų Jak šeimos fermentų tyrimų autorius. Tyrimas paskelbtas žurnale Mokslo signalizacija.
Citokinai yra maži baltymai, kuriuos išskiria ląstelės, ypač imuninės ląstelės, ir vaidina imuninės reakcijos vaidmenį. Interferonai, vaidinantys imuninės sistemos reakciją į virusines ir bakterines infekcijas, yra citokinai. Interferonai taip pat naikina vėžio ląsteles ir neleidžia joms augti.
„Take-Home“ pamoka apie citokinus yra ta, kad jie tarnauja kaip signalinės molekulės, kurios perduoda cheminius pranešimus tarp ląstelių ir ląstelių. Jiems reikia, kad Jak šeimos nariai atliks šį gyvybiškai svarbų darbą.
Signalizacija yra didžiulio telekomunikacijų tinklo ekvivalentas – nors ir molekuliniame lygmenyje. Pranešimai gali paveikti, kurie genai yra suaktyvinti branduolyje. Zoleris ir kolegos nustatė, kad kai I tipo interferonai dauginasi tikslinės ląstelės paviršiuje, aktyvumas lemia JAKS – JAK1 ir TYK2 įdarbinimą ir signalizacijos kaskados pradžią. Tačiau taip pat gali būti, kad pasirodys ir kiti fermentų Jak šeimos nariai, rado Zoleris ir tyrėjų komanda.
„I tipo interferonų signalizacijos kaskados yra inicijuojamos dėl jų prisijungimo prie interferono-alfa1 ir interferono-alfa-2“,-pridūrė Zoleris, Weizmann mokslo instituto Rehoovot mieste, Izraelyje, tyrėjas. „Mūsų rezultatai rodo, kad interferon-alfa-1 ir interferon-alfa-2 gali įdarbinti skirtingus JAK narius netikėtai.
Zoleris ir kolegos parodė, kad receptorių surišimo konkurencija tarp Janus kinazės šeimos narių gali paaiškinti, kodėl citokinų signalizacija gali skirtis įvairių tipų ląstelėse, tai yra pagrindinis šio tyrimo atradimas. Būtent šis atradimas padeda paaiškinti, kaip naujos vaistų klasės gali augti iš komandos tyrimų.
Weizmanno molekuliniai biologai ir jų bendradarbiai iš Vokietijos Osnabrücko universiteto Ląstelinių nanoanalitikų centro Vokietijoje apibūdina Janus kinazes kaip pagrindines molekules signalizacijos kaskadoje. Nors daugelis tarpląstelinių signalizacijos kelių veda iš ląstelės paviršiaus į branduolį, naujame tyrime analizuojamas Jak-Stat kelias, žinomas kaip Jak-Stat kelias, yra vienas tiesioginių maršrutų.
Komanda sugebėjo išsiugdyti naują Jak šeimos fermentų supratimą, atlikdama daugybę eksperimentų su sintetiniais interferonais ir ląstelių linijomis, kurioms trūksta skirtingų Jak šeimos narių. Jie nustatė, kad interferono-alfa receptoriai neapsiribojo tik TYK2 ir JAK1, kaip rodo vyraujanti mokslinė išmintis. Keli Jakai sugebėjo konkurencingai surišti į interferono alfa receptorius, kad tarpininkautų signalizacijai, atsižvelgiant į jų santykinį gausą ląstelėje, komanda atskleidė.
„Išaiškinti molekulinę gramatiką, pagrindžiančią diferencinį JAK naudojimą, žada atskleisti naujas terapines imunomoduliacijos strategijas“, – padarė išvadą Zoleris ir jo komanda.