Eli ir Edythe plačiojo regeneracinės medicinos ir kamieninių ląstelių tyrimų centro UCLA mokslininkai atskleidė netikėtą netrin1 molekulės vaidmenį organizuojant besivystančias nugaros smegenis.
Tyrėjai išsiaiškino, kad netrin1, kuris pirmiausia žinomas kaip orientacinis signalas, nukreipiantis augančias nervines skaidulas, taip pat riboja kaulų morfogenetinį baltymą arba BMP, signalizuojant į tam tikrus nugaros smegenų regionus. Ši ribų nustatymo funkcija yra labai svarbi, nes ši signalizacijos veikla turi būti tiksliai apribota nugaros sritimi, kad jutimo neuronai tinkamai vystytųsi.
Jų išvados, paskelbtos m Ląstelių ataskaitospertvarkyti mūsų supratimą apie tai, kaip embriono vystymosi metu susidaro sudėtingos stuburo grandinės, ir galėtų informuoti apie būsimas gydymo strategijas, skirtas nugaros smegenų taisymui.
Tyrimui vadovavo vyresnioji autorė Samantha Butler, Davido Geffeno medicinos mokyklos neurobiologijos profesorė.
„Tai istorija apie mokslinį smalsumą – atrasti kažką keisto ir bandyti suprasti, kodėl taip atsitiko“, – sakė Butleris, kuris taip pat yra UCLA plačiųjų kamieninių ląstelių tyrimų centro narys.
„Mes nustatėme, kad netrin1, kurį jau seniai žinome kaip galingas neuronų grandinių architektas, atlieka visiškai nenumatytą vaidmenį organizuojant nugaros smegenis ankstyvojo vystymosi metu.
Nugaros nugaros smegenų vystymasis, kuriame apdorojami jutiminiai įėjimai, tokie kaip prisilietimas ir skausmas, pasižymi tiksliu suskirstymu ir organizuotumu. Kad šie jutimo procesai veiktų, kruopščiai apibrėžtuose regionuose turi susidaryti specifiniai neuronai. Šią veiklą organizuoja BMP signalizacija, kuri vyksta tik nugaros stuburo smegenų ribose.
BMP signalai turi būti kruopščiai sulaikomi, kad jie neplistų į kitus stuburo regionus ir sutrikdytų kitų tipų neuronų formavimąsi. Butleris ir jos komanda atrado kritinį ribų laikytoją – netrin1.
„Signalinių molekulių, tokių kaip BMP ir netrin1, regioninis specifiškumas yra labai svarbus tinkamam neuroninio tinklo formavimui ir veikimui”, – sakė Sandy Alvarez, Butlerio laboratorijos absolventas ir pirmasis tyrimo autorius.
„Be netrin1 reguliavimo greičiausiai pamatytume netvarkingą neuroninį tinklą, galintį paveikti, kaip ir net jei aksonai pasiekia savo tikslus.
Nustatydamas BMP signalizacijos ribas, netrin1 vaidina pagrindinį vaidmenį užtikrinant, kad jutimo neuronai vystytųsi nugaros srityje toliau nuo motorinių ir tarpneuronų ventralinėje srityje, o tai yra būtina norint tinkamai perduoti jutimo įvestį ir variklio išvestį visame kūne.
2017 m. Butler ir jos kolegos panaikino ilgalaikę paradigmą apie aksonų augimą embriono vystymosi metu.
Dešimtmečius mokslininkai manė, kad aksonus – plonas skaidulas, jungiančias nervų sistemos ląsteles – dideliais atstumais traukia arba atstumia orientaciniai ženklai, tokie kaip netrin1. Tačiau Butlerio tyrimas atskleidė, kad netrin1 veikia labiau kaip lipnus lipnus paviršius, nukreipdamas aksonų augimą tiesiai išilgai kelių, o ne kaip tolimas signalas.
Šis netikėtas atradimas paskatino Butlerio komandą tyrinėti toliau. Eksperimentuose su viščiukų ir pelių embrionais, taip pat su pelių embrioninėmis kamieninėmis ląstelėmis, jie įvedė atsekamąją netrin1 versiją į besivystančius nugaros smegenis, kad galėtų stebėti atsiradusius pokyčius.
Įdomu tai, kad jie nustatė, kad aksonai išnyko.
Alvarez iš pradžių manė, kad kažkas ne taip – kad jos eksperimentai žlugo. Tačiau kai rezultatai kartojosi kelis kartus, ji užmezgė nuostabų ryšį.
„Mes žinojome, kad BMP vaidina pagrindinį vaidmenį formuojant nugaros smegenis embriono vystymosi metu, tačiau praktiškai nebuvo jokios mokslinės literatūros apie netrin1 ir BMP signalizacijos sąveiką”, – sakė Alvarezas. „Supratau, kad mūsų gyvūnų modeliuose netrin1 slopina BMP veiklą.
Naudodama genetinių metodų derinį gyvūnų modeliuose, komanda parodė, kad manipuliavimas netrin1 lygiais konkrečiai pakeitė tam tikrų nervų ląstelių modelius nugaros stuburo smegenyse. Kai netrin1 lygis padidėjo, tam tikros nugaros nervų ląstelių populiacijos išnyko; pašalinus netrin1, šios populiacijos išsiplėtė.
Tolesnė bioinformatinė analizė padėjo nustatyti, kodėl taip atsitiko: Tyrėjai nustatė, kad netrin1 netiesiogiai slopina BMP aktyvumą, kontroliuodamas RNR transliaciją.
„Netrin1 yra galingiausias neuronų grandinių architektas, su kuriuo aš kada nors dirbau”, – sakė Butleris. „Kitas mūsų siekis bus suprasti, kaip galime panaudoti netrin1, kad atkurtume grandines pacientams, kuriems yra pažeisti nervai arba pažeistos nugaros smegenys.
Nors komanda ir toliau tirs, kaip šios išvados galėtų informuoti apie galimus klinikinius pritaikymus, įskaitant netrin1 pagrįstą gydymą, skirtą nervų atstatymui, jų išvados gali turėti įtakos ne tik nugaros smegenų vystymuisi. Netrin1 ir BMP taip pat išreiškiami kituose viso kūno organuose, kur labai svarbus tikslus ląstelių modelis.
„Mūsų rezultatai rodo, kad reikia iš naujo įvertinti, kaip netrin1 ir BMP sąveikauja kitose sistemose”, – sakė Alvarezas. „Tai galėtų padėti suprasti tam tikrus ląstelių tipo vėžius ar vystymosi sutrikimus, kuriuose dalyvauja BMP ir netrin1.”
Kiti UCLA autoriai yra Sandeep Gupta, Yesica Mercado-Ayon, Kaitlyn Honeychurch, Cristian Rodriguez ir Riki Kawaguchi.