Imuninė sistema yra pagrindinis vėžio gydymo tikslas. Imuninės kontrolės taško inhibitoriai ir CAR-T ląstelių terapija gali žymiai pagerinti daugelio vėžio formų rezultatus. Tačiau maždaug 70% pacientų šie gydymo būdai neveikia.
Mičigano universiteto Rogelio vėžio centro mokslininkai atrado pagrindinę priežastį, kodėl kai kurie vėžio atvejai nereaguoja į imunoterapiją: naviko mikroaplinkoje esantis metabolitų pernešėjas, kuris blokuoja pagrindinį naviko ląstelių mirties tipą, neatsiejamą nuo imuninio atsako.
„Naviko ląstelės pritaiko savo medžiagų apykaitos mechanizmus, kad išvengtų imuninės bazės terapijos. Supratimas, kaip veikia šie imuninio atsparumo mechanizmai, gali būti naujų tikslų patobulinti imuninį gydymą, kad jie būtų naudingi daugiau pacientų. Mūsų atradimas yra žingsnis ta kryptimi”, – sakė vyresnysis. tyrimo autorius Weiping Zou, medicinos mokslų daktaras, Rogelio vėžio centro Vėžio imunologijos ir imunoterapijos kompetencijos centro direktorius.
Tyrėjai nustatė, kad SLC13A3 yra metabolito itakonato pernešėjas naviko ląstelėse, dėl kurio ląstelė tampa atspari ferroptozei, reguliuojamai ląstelių žūčiai. Zou ir jo kolegos pirmieji dviejuose ankstesniuose dokumentuose pranešė, kad imuninės sistemos reguliuojama ferroptozė atsiranda naviko ląstelėse ir atlieka pagrindinį vaidmenį vėžio imunoterapijoje.
Naujame tyrime, paskelbtame m Vėžio ląstelėmokslininkai nustatė, kad didelis SLC13A3 kiekis pacientų navikų mėginiuose buvo susijęs su prastu atsaku į imunoterapiją ir prastu bendru pacientų išgyvenamumu. Jie tai ištyrė navikų mėginiuose iš pacientų, sergančių keliais vėžio tipais iš kelių įstaigų.
Tada mokslininkai patvirtino pelių modelių su augliuku, kuriuose auglys SLC13A3 buvo išmuštas, rezultatus. SLC13A3 pašalinimas sumažino naviko vystymąsi ir progresavimą, o atkūrus SLC13A3 sukėlė naviko progresavimą. Jie taip pat pastebėjo, kad pelių, kurių navikas SLC13A3 buvo pašalintas, imuninių ląstelių padidėjimas, palyginti su tomis, kurios ekspresuoja SLC13A3.
Žengdami dar vieną žingsnį, mokslininkai atskleidė tai lemiantį mechanizmą: naviko ląstelės naudoja SLC13A3, kad įsisavintų metabolitą, vadinamą itakonatu. Tada itakonatas stimuliuoja ferroptozei atsparų mechanizmą ir daro naviko ląsteles atsparias ferroptozinei ląstelių žūčiai, todėl nereaguoja į imunoterapiją.
Itakonatą gamina makrofagai naviko mikroaplinkoje, o tai reiškia, kad per SLC13A3 yra žalingas makrofagų ir naviko ląstelių susikirtimas.
Bendradarbiaudami su Shaomeng Wang, MD, Ph.D. ir komanda, mokslininkai sukūrė SLC13A3 struktūrinį modelį, skirtą patikrinti ir nustatyti galimą inhibitorių SLC13A3i, galintį užkirsti kelią naviko ląstelėms įsisavinti itakonatą ir pakeisti atsparumą ferroptozei. Jie išbandė šį inhibitorių pelėms kaip vieną gydymą ir kartu su imuninės kontrolės taško inhibitoriumi.
Vien tik SLC13A3 inhibitorius panaikino atsparumą ferroptozei ir gydė pelių vėžį. Kartu šie du inhibitoriai blokavo naviko progresavimą ir sustiprino imuninio gydymo pelėms veiksmingumą.
„Mūsų tyrimai rodo, kad SLC13A3 vaidina pagrindinį vaidmenį formuojant naviko ląstelių likimą ir imuniniu pagrindu veikiančių vėžio gydymo metodų veiksmingumą. SLC13A3 yra perspektyvus tikslas kuriant kliniškai taikomus SLC13A3 inhibitorius, dėl kurių imuninė terapija būtų veiksmingesnė daugiau pacientų, “ – pasakė Zou.