Genominio reguliavimo centro (CRG) tyrėjai atskleidžia, kad medžiagų apykaitos fermentai, žinomi dėl savo vaidmens energijos gamyboje ir nukleotidų sintezėje, branduolyje imasi netikėtų „antrų darbų“ ir organizuoja tokias svarbias funkcijas kaip ląstelių dalijimasis ir DNR taisymas.
Šis atradimas, apie kurį pranešta dviejuose atskiruose moksliniuose dokumentuose Gamtos komunikacijosne tik meta iššūkį ilgalaikėms biologinėms ląstelių biologijos paradigmoms, bet ir atveria naujas vėžio gydymo galimybes, ypač prieš agresyvius navikus, tokius kaip trigubai neigiamas krūties vėžys (TNBC).
Dešimtmečius biologijos vadovėliuose buvo tvarkingai suskirstytos ląstelių funkcijos. Mitochondrijos yra ląstelės galia, citoplazma yra triukšminga baltymų sintezės gamykla, o branduolys yra genetinės informacijos saugotojas. Tačiau daktarė Sara Sdelci ir jos komanda iš CRG išsiaiškino, kad ribos tarp šių ląstelių skyrių yra mažiau apibrėžtos, nei manyta anksčiau.
„Metaboliniai fermentai veikia kaip mėnulio šviesa už jų tradicinės kaimynystės ribų. Tai tarsi atrasti, kad jūsų vietinis kepėjas taip pat yra aludaris kitame mieste. Įgūdžiai sutampa, bet jie atlieka visiškai skirtingus darbus, siekdami visiškai skirtingų tikslų”, – sako dr. Sdelci, pagrindinis abiejų mokslinių darbų autorius.
„Nuostabu, kad jų antriniai vaidmenys branduolyje yra tokie pat svarbūs kaip ir pagrindinės medžiagų apykaitos funkcijos. Tai naujas sudėtingumo sluoksnis, kurio anksčiau neįvertinome”, – priduria ji.
Viename iš tyrimų mokslininkė dr. Natalia Pardo Lorente daugiausia dėmesio skyrė metaboliniam fermentui MTHFD2. Tradiciškai MTHFD2 randamas mitochondrijose, kur jis atlieka pagrindinį vaidmenį sintezuojant gyvybės elementus ir prisidedant prie ląstelių augimo. Pardo Lorente darbas atskleidžia, kad MTHFD2 taip pat šviečia branduolyje, kur jis atlieka pagrindinį vaidmenį užtikrinant tinkamą ląstelių dalijimąsi.
Tyrimas yra pirmasis, parodantis, kad branduolys remiasi medžiagų apykaitos keliais, kad išlaikytų žmogaus genomo vientisumą ir stabilumą. „Mūsų atradimas iš esmės pakeičia mūsų supratimą apie ląstelių organizavimą“, – aiškina dr. Pardo Lorente. „Branduolys yra ne tik pasyvi DNR saugojimo vieta; jis turi savo medžiagų apykaitos poreikius ir procesus.
Antrojo tyrimo metu mokslininkai dr. Marta García-Cao ir dr. Lorena Espinar atkreipė dėmesį į trigubai neigiamą krūties vėžį – agresyviausią krūties vėžio tipą. Ši liga yra atsakinga už maždaug vieną iš aštuonių krūties vėžio diagnozių ir kasmet visame pasaulyje sudaro apie 200 000 naujų atvejų.
Paprastai per didelis DNR pažeidimas sukelia ląstelių mirtį. Tačiau TNBC turi polinkį kaupti DNR pažeidimus be pasekmių, todėl yra atsparus įprastiniam gydymui. Tyrimas iš dalies padeda paaiškinti, kodėl: metabolinis fermentas IMPDH2 persikelia į TNBC ląstelių branduolį, kad padėtų DNR taisymo procesams.
„IMPDH2 veikia kaip ląstelės branduolio mechanikas, kontroliuojantis DNR pažeidimo atsaką, kuris priešingu atveju nužudytų vėžinę ląstelę“, – aiškina García-Cao.
Eksperimentiškai manipuliuodama IMPDH2 lygiais, komanda nustatė, kad jie gali pakeisti pusiausvyrą. Padidėjęs IMPDH2 kiekis branduolyje užblokavo vėžio ląstelių taisymo mechanizmus, todėl ląstelės savaime sunaikino.
„Tai tarsi skęstančio laivo perkrovimas daugiau vandens – galiausiai jis skęsta greičiau“, – sako Espinar. Jų požiūris veiksmingai verčia TNBC ląsteles pasiduoti pačiam DNR pažeidimui, kuriam jos paprastai yra atsparios.
Tyrimas taip pat gali paskatinti naujus vėžio stebėjimo būdus. Atliekant IMPDH2 tyrimą, taip pat buvo tiriama jo sąveika su PARP1 – baltymu, kuriam jau taikomi esami vaistai nuo vėžio. „IMPDH2 galėtų būti biomarkeris, numatantis, kurie navikai reaguos į PARP1 inhibitorius“, – aiškina García-Cao.
Abu tyrimai prisideda prie naujos terapijos srities, skirtos vėžiui, išnaudojant jo metabolinius pažeidžiamumus.
„Metaboliniai fermentai yra visiškai nauja terapinių taikinių klasė, kurią turime išnaudoti. Tai atveria kelią dvipusiam išpuoliui prieš vėžines ląsteles: sutrikdo jų energijos gamybą ir tuo pačiu pablogina jų gebėjimą atkurti DNR ir tinkamai dalytis. Šią strategiją derinant su tradicinis gydymas gali suteikti vėžiui mažiau galimybių prisitaikyti ir padėti įveikti įprastus atsparumo vaistams mechanizmus“, – aiškina dr. Sdelci.
Nors samprata, kad fermentai ląstelėje atlieka kelis vaidmenis, nėra visiškai nauja, tyrimai rodo, kad šių „antrų darbų“ mastas ir reikšmė dar tik pradedama vertinti.
„Tai yra paradigmos pokytis ir dar gali būti rasta daug daugiau mėnesienos metabolinių fermentų“, – sako dr. Pardo Lorente. „Ląstelė yra labiau tarpusavyje susijusi, nei manėme, ir tai atveria įdomių galimybių mokslui ir medicinai.