Imuninių ląstelių terapija sumažino vaikų smegenų auglius, atkūrė neurologinę funkciją ir – vienam Stanfordo medicinos klinikinio tyrimo dalyviui – ištrynė visus aptinkamus smegenų vėžio, paprastai laikomo nepagydomu, pėdsakus.
Tyrimas, vienas iš pirmųjų sėkmingų inžinerinių imuninių ląstelių, vadinamų CAR-T ląstelėmis, kovojant su kietaisiais navikais, suteikia vilties vaikams, turintiems mirtinų smegenų ir nugaros smegenų navikų, įskaitant vėžį, vadinamą difuzine vidine pontine glioma arba DIPG.
Išvados buvo paskelbtos internete lapkričio 13 d Gamta. Spalio mėn. ši terapija gavo regeneracinės medicinos pažangios terapijos pavadinimą iš JAV maisto ir vaistų administracijos, kuri suteikia tyrėjams prieigą prie pagreitinto FDA patvirtinimo proceso versijos.
Iš 11 dalyvių, kurie tyrimo metu gavo CAR-T ląstelių, devyni parodė naudą. Devyniems jų ligos sukelta negalia pagerėjo. Keturių jų navikų tūris sumažėjo daugiau nei per pusę. Ir vienas iš tų keturių dalyvių turėjo visišką atsaką, o tai reiškia, kad jo auglys išnyko iš smegenų skenavimo. Nors dar per anksti pasakyti, ar jis išgydytas, jis sveikas praėjus ketveriems metams po diagnozės nustatymo.
„Tai yra visuotinai mirtina liga, kuriai mes radome gydymą, kuris gali sukelti reikšmingą naviko regresiją ir klinikinį pagerėjimą“, – sakė tyrimo vadovė Michelle Monje, medicinos mokslų daktarė, Milano Gambhiro vaikų neurologų profesorė. Onkologas ir neurologijos profesorius Stanfordo medicinoje.
„Nors dar reikia daug nuveikti, kad išsiaiškintumėte, kaip tai optimizuoti kiekvienam pacientui, labai įdomu, kad vienas pacientas gavo visišką atsaką. Tikiuosi, kad jis buvo išgydytas.”
Pacientas, 20-metis Drew, nori, kad jo rezultatas būtų pirmasis iš daugelio.
„Tikiuosi, kad jie pasimokys iš visų mano sėkmės ir padės kitiems vaikams“, – sakė jis.
Drew buvo diagnozuotas DIPG 2020 m. lapkritį, kai jis mokėsi vidurinėje mokykloje. Jis kreipėsi į gydytoją dėl neįprastų galvos skausmų, keistų kairiosios akies judesių ir dalinio kairiosios veido pusės paralyžiaus. Augdamas auglys paveikė jo klausą, pusiausvyrą ir eiseną. Jam reikėjo vežimėlio, kad galėtų judėti visais atstumais, išskyrus trumpus.
Difuzinės vidurinės linijos gliomos, kurios gali augti smegenyse arba nugaros smegenyse, Jungtinėse Valstijose kasmet diagnozuojamos keliems šimtams vaikų ir jaunuolių, o vidutinis išgyvenamumas yra apie metus.
Radiacinė terapija suteikia tik laikiną palengvėjimą, o veiksmingų chemoterapinių vaistų nėra. Kadangi jų piktybinės ląstelės pagrindinėse neurologinėse struktūrose susimaišo su sveikomis ląstelėmis, navikų negalima pašalinti chirurginiu būdu. DIPG, ligos potipis, pasireiškiantis smegenų kamiene, penkerių metų išgyvenamumas yra mažesnis nei 1%.
Atsižvelgiant į šį niūrų kraštovaizdį, tyrėjų komanda nebuvo tikra, kiek tikėtis iš CAR-T ląstelių, nors ikiklinikiniai tyrimai su graužikais buvo daug žadantys. CAR-T ląstelės arba chimerinės antigeno receptorių T ląstelės gaminamos pašalinant kai kurias paties paciento T ląsteles ir modifikuojant jas, kad jos prisijungtų prie konkretaus molekulinio taikinio.
Ląstelės grąžinamos į paciento kūną, kur jos sukelia imuninį atsaką prieš vėžines ląsteles, kurios turi molekulinį taikinį. Maisto ir vaistų administracija nuo 2017 m. patvirtino CAR-T ląsteles kraujo vėžio gydymui, tačiau jos nebuvo tokios sėkmingos prieš kietuosius navikus.
Naujajame tyrime „vienas didžiausių netikėtumų buvo tai, kokią klinikinę naudą matėme“, – sakė tyrimo vyresnysis autorius Crystal Mackall, MD, Ernesto ir Amelia Gallo šeimos profesorius ir pediatrijos bei medicinos profesorius.
Augliai progresuodami sukelia gilią negalią. Pacientai gali prarasti gebėjimą vaikščioti, šypsotis, nuryti, girdėti ir kalbėti. Jie gali patirti neuropatinį skausmą, atsirandantį dėl nugaros smegenų pažeidimo, dažnai stiprų šaudymo ar deginimo skausmą, taip pat paralyžių, jutimo praradimą ir šlapimo nelaikymą.
Prieš tyrimą tyrėjai nebuvo tikri, ar auglių mažinimas gali pašalinti baisius simptomus, sakė Mackall. Tačiau vėliau „galėjome pamatyti aiškius grįžtamumo įrodymus“.
Tinkamo tikslo radimas
Tyrime naudotas CAR-T ląstelių terapijos tipas buvo sukurtas Stanfordo medicinoje. 2018 m. Monje komanda išsiaiškino, kad DIPG ir kitos difuzinės vidurinės linijos gliomos naviko ląstelės gamina daug paviršiaus žymens, vadinamo GD2. Mackall komanda jau buvo sukūrusi CAR-T ląsteles, kad būtų nukreipta į GD2, kuris randamas ant kelių kitų vėžio formų.
Tyrėjai parodė, kad į GD2 nukreiptos CAR-T ląstelės išnaikino DIPG navikus gyvūnų modeliuose.
Naujajame tyrime pranešama apie pirmuosius 13 pacientų, įtrauktų į vykstantį tyrimą, kuriame gali dalyvauti tie, kurie serga DIPG arba nugaros smegenų difuzine vidurinės linijos glioma.
Dalyvių amžiaus mediana buvo 15 metų, o jų navikai buvo diagnozuoti vidutiniškai penkis mėnesius prieš jiems prisijungiant prie tyrimo. Dešimt turėjo DIPG, o trys turėjo nugaros smegenų difuzinę vidurinės linijos gliomą.
(Dviejų dalyvių navikai progresavo taip greitai, kad jie tapo netinkami tyrimui prieš gaudami CAR-T ląsteles.)
Kadangi tai buvo pirmasis DIPG CAR-T ląstelių bandymas su žmonėmis, tyrėjai pirmiausia norėjo nustatyti, kad jie galėtų gaminti ląsteles kiekvienam asmeniui, nustatyti saugią ląstelių dozę ir stebėti šalutinį poveikį. Antrinis jų tikslas buvo pradėti vertinti klinikinę naudą.
Prieš gaudami CAR-T ląsteles, dalyviai turėjo chemoterapiją, kad jų imuninė sistema neužpultų inžinerinių ląstelių. Jie gavo pirmąją CAR-T ląstelių dozę į veną, o mokslininkai stebėjo, ar nėra imuninio ir neurologinio šalutinio poveikio.
Suleidus ląsteles į veną, visi dalyviai turėjo tam tikro laipsnio citokinų išsiskyrimo sindromą, dar vadinamą „citokinų audra“, su tokiais simptomais kaip karščiavimas ir žemas kraujospūdis, taip pat laikini neurologiniai šalutiniai poveikiai dėl naviko uždegimo. Grupė išbandė dvi CAR-T ląstelių dozes ir nustatė, kad mažesnė dozė buvo saugesnė, nes dėl to buvo mažiau rimtų citokinų audros šalutinių poveikių.
Iš 11 dalyvių, gavusių CAR-T ląsteles, devyni patyrė naudą: sumažėjo naviko tūris, pagerėjo funkcija neurologinio tyrimo metu arba abu. Šie devyni dalyviai gavo papildomas CAR-T ląstelių dozes, suleidžiamas į smegenų skystį smegenyse.
Ląstelių suleidimas tiesiai į smegenų skystį sukėlė mažiau šalutinių poveikių. Dalyviai ir toliau gaudavo ląstelių infuzijas į smegenis kas vieną ar tris mėnesius tol, kol tai jiems buvo naudinga. Paprastai dalyviams buvo mažesnis uždegimas po vėlesnių ląstelių infuzijų. Tyrėjai teigė, kad vėlesnėse tyrimo dalyse jie nuo pat pradžių išbandys, kaip ląstelės patenka į smegenų skystį.
Daugumai devynių dalyvių, kuriems buvo naudingos CAR-T ląstelės, pagerėjo neurologiniai simptomai ir sumažėjo naviko dydis. Tačiau dviejų simptomų sumažėjo, nepakeitus bendro naviko tūrio. Kai jų augliai mažėjo, keli dalyviai atgavo prarastus gebėjimus, pvz., vaikščiojimą, arba patyrė simptomų, tokių kaip šlapimo nelaikymas, paralyžius ar neuropatinis skausmas, pasikeitimą.
Keturių žmonių, kurių atsakas buvo geriausias, navikų apimtys sumažėjo 52%, 54%, 91% ir 100%.
Tyrimo dalyviai gyveno vidutiniškai 20,6 mėnesio po diagnozės nustatymo, du iš jų gyveno ilgiau nei 30 mėnesių, o vienas Drew tebegyveno ketverius metus po DIPG diagnozės.
Tyrėjai išanalizavo maksimalų visų dalyvių navikų dydžių sumažėjimą ir nustatė, kad atsakai atitinka normalų pasiskirstymą arba skambučio kreivę, o tai rodo, kad puikus Drew atsakas nėra atsitiktinumas ir kad būsimi pacientai gali patirti panašią naudą.
Mokslininkų komanda dabar tiria, kaip jie gali pagerinti gydymą, pavyzdžiui, slopindami imuninio atsako į CAR-T ląsteles, kurios gali būti naudingos navikui, aspektus. Mokslininkai taip pat tiria, kaip pasinaudoti navikų biologinėmis ypatybėmis taikant tikslinę terapiją.
„Kartais šis auglys auga taip greitai, kad jaučiasi kaip lenktynės tarp kovojančių CAR-T ląstelių ir besidauginančių vėžio ląstelių“, – sakė Monje. „Terapija, kuri sulėtina naviko augimą, padės CAR-T ląstelėms geriau veikti.”
Drew ir toliau kas kelis mėnesius gauna CAR-T ląstelių infuzijas. Kadangi jis yra pirmasis žmogus, patyręs visišką reakciją į ląsteles, jo medicinos komanda negali pažadėti, kas bus toliau. Bet visi tikisi, kad jis pasveiks.
Visa šeima, įskaitant dvi jaunesnes Drew seseris, yra dėkinga už tyrimą, dėl kurio buvo pradėtas tyrimas, ypač už tai, kad jį įgalino dešimtys šeimų, kurios paaukojo naviko audinio po to, kai prarado savo vaikus nuo tos pačios ligos.
„Dėl šio tyrimo buvo padaryta daug nuostolių“, – sakė Drew tėtis. „Tikiuosi, kad tos šeimos žino, kad ši sėkmė yra dėl jų.
Tuo tarpu tyrimų grupė toliau analizuoja šimtus biologinių mėginių, kuriuos jie surinko per tyrimą. Jie nustato, kas išskyrė geriausius dalyvius.
„Mes jau iškėlėme keletą hipotezių, kaip pagerinti šios terapijos ir plačiau imunoterapijos centrinės nervų sistemos vėžio atvejus“, – sakė Monje. „Yra tikrai svarbių pamokų iš šio tyrimo, skirto smegenų auglių imunoterapijai apskritai.”
Rezultatai taip pat buvo naudojami tobulinant CAR-T ląstelių klinikinio tyrimo protokolus. Tyrėjai ir toliau registruoja dalyvius į tyrimą. FDA regeneracinės medicinos pažangiosios terapijos pavadinimas, skirtas pagreitinti regeneracinės medicinos gydymo būdų, galinčių gydyti gyvybei pavojingas diagnozes, patvirtinimą, suteiks mokslininkams greitą prieigą prie reguliavimo ekspertų, kurie padėtų patobulinti ir patobulinti tyrimus, tikintis gauti patvirtinimą. ląstelių terapijai.
„Nors šis tyrimas rodo pažangą, mes vis dar turime nuveikti, kad sumažintume gydymo toksiškumą ir padidintume naudą pacientams”, – pridūrė Mackall. „Tačiau dabar turime kelią į priekį“.
Drew taip pat turi kelią į priekį. Baigęs koledžą, jis tikisi pritaikyti savo laipsnį gamtosauginiams darbams ir natūralių teritorijų atkūrimui po miško ruošos ar kitokio žmogaus naudojimo, dar vadinamo persodinimu.
„Rewilding mane tikrai įkvėpė ir manau, kad tai yra tai, ką noriu daryti“, – sakė Drew.
Prie tyrimo prisidėjo mokslininkas iš Johnso Hopkinso medicinos mokyklos. Mackall susitiko su Parkerio vėžio imunoterapijos institutu San Franciske.