Tel Avivo universiteto mokslininkai padarė esminį atradimą: NMDA receptorius (NMDAR) – ilgai tyrinėtas dėl jo vaidmens mokymuisi ir atminčiai – taip pat atlieka lemiamą vaidmenį stabilizuojant smegenų veiklą.
Nustatydamas „bazinį“ aktyvumo neuroniniuose tinkluose lygį, NMDAR padeda palaikyti stabilią smegenų funkciją nuolat vykstant aplinkos ir fiziologiniams pokyčiams. Šis atradimas gali paskatinti naujoviškus ligų, susijusių su sutrikusiu nervų stabilumu, tokių kaip depresija, Alzheimerio liga ir epilepsija, gydymo būdus.
Tyrimui vadovavo dr. Antonella Ruggiero, Leore Heim ir dr. Lee Susman iš Tel Avivo universiteto Medicinos ir sveikatos mokslų fakulteto prof. Innos Slutsky laboratorijos. Prof. Slutsky, kuris taip pat yra susijęs su Sagolio neurologijos mokykla, vadovauja Izraelio neurologijos draugijai ir vadovauja Sieratzki Neurologijos pažangos institutui. Papildomi mokslininkai buvo dr. Ilana Shapira, Dima Hreaky ir Maksimas Katsenelsonas iš Tel Avivo universiteto Medicinos ir sveikatos mokslų fakulteto bei prof. Kobi Rosenblumas iš Haifos universiteto. Tyrimas buvo paskelbtas m Neuronas.
„Pastaraisiais dešimtmečiais smegenų tyrimai daugiausia buvo skirti procesams, leidžiantiems koduoti informaciją, atminti ir mokytis, remiantis nervinių ląstelių sinaptinių ryšių pokyčiais“, – sako prof. Slutsky.
„Tačiau pagrindinis smegenų stabilumas arba homeostazė yra labai svarbus šiems procesams palaikyti. Savo laboratorijoje mes tiriame mechanizmus, kurie palaiko šį stabilumą, ir šiame tyrime daugiausia dėmesio skyrėme NMDAR – receptoriui, kuris, kaip žinoma, vaidina mokymosi vaidmenį. ir atmintis“.
Šiame išsamiame projekte buvo naudojami trys pagrindiniai tyrimo metodai: elektrofiziologiniai įrašai iš neuronų tiek kultivuotose ląstelėse (in vitro), tiek gyvose, besielgiančiose pelėse (in vivo) hipokampe, kartu su skaičiavimo modeliavimu (in silico). Kiekvienas metodas suteikė unikalių įžvalgų apie tai, kaip NMDAR prisideda prie neuroninių tinklų stabilumo.
Dr. Antonella Ruggiero tyrė NMDAR funkciją išaugintuose neuronuose, naudodama naujovišką metodą, vadinamą „dvigubu sutrikimu“, sukurtą prof. Slutskio laboratorijoje.
„Pirma, aš paveikiau neuronus ketaminu, žinomu NMDAR blokatoriumi“, – aiškina ji.
„Paprastai neuronų tinklai atsistato patys po sutrikimų, o aktyvumo lygis palaipsniui grįžta į pradinį lygį dėl aktyvių kompensacinių mechanizmų. Tačiau kai NMDAR buvo užblokuotas, aktyvumo lygis liko žemas ir neatsistatė.
„Tada, kai NMDAR vis dar buvo užblokuotas, įvedžiau antrą sutrikimą blokuodamas kitą receptorių. Šį kartą aktyvumas sumažėjo ir atsigavo, kaip tikėtasi, bet iki naujos, žemesnės bazinės linijos, kurią nustatė ketaminas, o ne pradinis lygis.”
Šis atradimas atskleidžia NMDAR kaip kritinį veiksnį nustatant ir palaikant neuronų tinklų veiklos pradinę liniją. Tai rodo, kad NMDAR blokatoriai gali paveikti elgesį ne tik dėl sinapsinio plastiškumo, bet ir pakeisdami homeostatinius nustatymo taškus.
Remdamasis šiuo atradimu, daktaras Ruggiero siekė atskleisti molekulinius mechanizmus, lemiančius NMDAR vaidmenį nustatant nustatytą tašką. Ji nustatė, kad NMDAR aktyvumas leidžia kalcio jonams suaktyvinti signalizacijos kelią, vadinamą eEF2K-BDNF, anksčiau susijusį su ketamino antidepresiniu poveikiu.
Kaip NMDAR nustato smegenų veiklos pradinę liniją
Leore Heim ištyrė, ar NMDAR panašiai veikia pradinį aktyvumą gyvų gyvūnų hipokampe. Pagrindinis techninis iššūkis buvo NMDAR blokatoriaus įvedimas tiesiai į hipokampą, nepažeidžiant kitų smegenų sričių, tuo pačiu registruojant ilgalaikę veiklą atskirų neuronų lygmenyje.
„Ankstesniuose tyrimuose dažnai buvo naudojamos injekcijos, kurios NMDAR blokatorius suteikdavo per visas smegenis, todėl buvo gauta įvairių ir kartais prieštaringų išvadų”, – aiškina jis.
„Siekdamas išspręsti šią problemą, sukūriau metodą, apjungiantį tiesioginę vaistų infuziją į hipokampą su ilgalaikiu nervinio aktyvumo registravimu tame pačiame regione. Šis metodas atskleidė nuoseklų hipokampo aktyvumo mažėjimą įvairiose būsenose, pvz., budrumo ir miego, be kompensuojamojo atsigavimo, kaip matyti. su kitais vaistais, tai tvirtai patvirtina, kad NMDAR nustato gyvų gyvūnų hipokampo tinklų aktyvumą.
Matematikas daktaras Lee Susmanas sukūrė skaičiavimo modelius, siekdamas atsakyti į seniai iškilusį klausimą: ar smegenų stabilumas išlaikomas viso neuroninio tinklo lygmeniu, ar kiekvienas neuronas pats stabilizuojasi?
„Remdamasis Antonella ir Leore eksperimentų duomenimis, radau, kad stabilumas išlaikomas tinklo lygmeniu, o ne atskiruose neuronuose“, – aiškina jis.
„Naudodamas neuroninių tinklų modelius parodžiau, kad daugelio neuronų aktyvumo vidurkis suteikia skaičiavimo naudos, įskaitant triukšmo mažinimą ir sustiprintą signalo sklidimą. Tačiau būsimuose tyrimuose turime geriau suprasti vieno neurono dreifo funkcinę reikšmę.”
Prof. Slutsky priduria: „Žinome, kad ketaminas blokuoja NMDAR, ir 2008 m. FDA jį patvirtino kaip greitai veikiančią depresijos gydymo priemonę. Skirtingai nei įprasti antidepresantai, tokie kaip Cipralex ir Prozac, ketaminas veikia iš karto blokuodamas NMDAR. Tačiau iki šiol , nebuvo iki galo suprasta, kaip vaistas sukėlė antidepresinį poveikį.
„Mūsų išvados rodo, kad ketamino veiksmai gali kilti dėl šio naujai atrasto NMDAR vaidmens: sumažinti pradinį aktyvumo lygį pernelyg aktyviuose smegenų regionuose, pastebėtuose sergant depresija, pvz., šoninėje habenuloje, netrukdant homeostatiniams procesams. Šis atradimas gali pakeisti mūsų supratimą apie depresiją ir paskatinti būdas kurti naujoviškus gydymo būdus“.