Tai prasidėjo nuo vyno. O tiksliau – pokalbis apie tai. „Mano kolegos ir aš kalbėjome apie tai, kaip kai kurie žmonės mano, kad vyno gėrimas gali būti priešuždegiminis“, – prisimena Bostono vaikų ligoninės Gastroenterologijos, hepatologijos ir mitybos skyriaus mokslų daktaras Xu Zhou. „Tam nėra jokio mokslinio pagrindo, bet žinome, kad vynas yra rūgštus.
Maždaug tuo pačiu metu Zhou ir jo komanda tyrinėjo platesnę imunologijos akląją dėmę: audinių mikroaplinkos (pvz., pH, deguonies ir druskos koncentracijos) vaidmenį formuojant imuninę funkciją. Nors dauguma tyrimų buvo sutelkti į ląstelių pasiuntinius, tokius kaip citokinai, Zhou buvo smalsu, kaip fizinė ir cheminė audinių sudėtis gali paveikti imunines ląsteles, ypač sergant ligomis.
Įkvėpta pokalbio apie vyną ir suintriguota šių nepastebėtų komponentų, Zhou komanda pradėjo tyrimą, siekdama ištirti, kaip rūgštingumas veikia imunines ląsteles. Jų išvados, paskelbtos m Ląstelėrodo, kad pH sumažėjimas gali slopinti imuninį atsaką, sutrikdydamas baltymą, vadinamą BRD4 – svarbų genų aktyvumo reguliatorių imuninėse ląstelėse. Šis nedidelis cheminis poslinkis gali turėti didelių pasekmių gydant su uždegimu susijusias ligas.
Rūgštis, uždegimas ir imuninis atsakas
Uždegimas yra labai svarbus kovojant su infekcija ir sužalojimus, tačiau per daug gali pažeisti audinius. Esant rimtoms būklėms, tokioms kaip sepsis, uždegimas gali sumažinti kraujo pH, vadinamą acidoze. „Kraujo pH mūsų kūne paprastai yra gana stabilus, svyruoja tarp 7,3 ir 7,4. Retai matote ką nors, kurio pH diapazonas yra didesnis nei 0,1 vieneto iš to labai siauro, reguliuojamo diapazono”, – sako Zhou. „Pacientų, sergančių sepsiu, pH yra maždaug 7,2, tai yra tikrai prastas prognozinis išgyvenimo žymuo.”
Jei rūgštingumas nuolat pasireiškia esant sunkiam uždegimui, Zhou susimąstė: ar tai gali būti daugiau nei signalas apie ligą? Ar tai gali turėti įtakos imuninių ląstelių elgesiui?
Nuo vyno iki mielių: trūkstamas gabalas
Zhou ir jo komanda tai išbandė veikdami pelių ir žmogaus imunines ląsteles švelniai rūgštinėmis sąlygomis (sumažindami tarpląstelinį pH nuo 7,4 iki 6,5) ir stebėdami genų aktyvumo pokyčius. Jie nustatė, kad šis mažas poslinkis slopino pagrindines imuninės transkripcijos programas.
Naudodama genetinius įrankius, vaizdavimą ir chromatino imunoprecipitacijos seką (ChIP-seq), komanda atskleidė imunitetą slopinantį poveikį BRD4 – baltymui, kuris padeda įjungti uždegiminius genus. Rūgščiomis sąlygomis BRD4 prarado gebėjimą formuoti į lašelius panašias sankaupas (vadinamas kondensatais) branduolio viduje – struktūras, kurios yra būtinos jo genus aktyvuojančiam vaidmeniui.
Šis mechanizmas išliko paslaptimi daugelį metų, kol Zhou atrado tyrimą apie pH jutimą augančiose mielėse. Straipsnyje aprašytas pH jautrus baltymas, reguliuojantis genų ekspresiją dviem histidino liekanomis ir netvarkinga baltymų kilpa – ypatybėmis, kurias jis naudoja rūgštingumui pajusti ir reguliuoti, kurie genai yra įjungti arba išjungti. Tai pasirodė esanti trūkstama grandis: rūgštingumas sutrikdo BRD4 kondensatus, pakeisdamas genų ekspresiją imuninėse ląstelėse.
„Galite įsivaizduoti, kaip tai nustebino: žmonės, tiriantys imunines ląsteles, pasikliavę kažkuo iš mielių“, – svarsto Zhou. – Bet pavyko.
Tiek pelės, tiek žmogaus ląstelėse rūgštingumas sutrikdė BRD4 gebėjimą surišti chromatiną ir aktyvuoti genus, veiksmingai sumažindamas imuninį atsaką. Tai gali paaiškinti, kodėl imuninės ląstelės dažnai stengiasi veikti rūgščioje aplinkoje, pavyzdžiui, navikuose ar lėtinio uždegimo vietose.
Išsiaiškinusi, kaip BRD4 reaguoja į pH, Zhou komanda atskleidė naują molekulinį imuninės sistemos slopinimo mechanizmą, kuris gali būti nukreiptas į ligas. Tyrimas rodo, kad pH yra svertas, galintis padidinti arba sumažinti imuninę veiklą, priklausomai nuo poreikio.
Padėti pagrindą būsimoms terapijoms
Šie atradimai rodo naujas imuninės terapijos galimybes. „Galime pagalvoti apie kai kurių išvadų panaudojimą kuriant CAR-T arba ląstelių terapiją, kai galime padaryti imunines ląsteles atsparias šioms rūgštinėms mikroaplinkoms“, – aiškina Zhou.
Tačiau pasekmės neapsiriboja vėžiu: „Mes norime susigrąžinti šias prarastas imuninės sistemos funkcijas“, – sako Zhou, – „arba apriboti, kiek stipriai jie turi reaguoti, arba atkurti slopintą imuninį atsaką“.
Zhou laboratorija dabar tiria strategijas, kaip stabilizuoti BRD4 arba reguliuoti tarpląstelinį pH. „Galime sukurti naujus modelius, kad pažvelgtume į pH audinių viduje ir mažose mašinose, kurios gali pakeisti daugumą šių imuninę sistemą slopinančių veiksmų“, – sako jis. „Tai suteikia mums galimybę suprasti, kaip ligos metu sutrinka pH ląstelių viduje ir kaip galime kontroliuoti tą tarpląstelinę aplinką, kad programuotų imuninį atsaką.
Nors vis dar yra ankstyvosiose stadijose, atradimas rodo naują imuninės terapijos klasę, kuri nukreipta ne tik į imunines ląsteles, bet ir į aplinką, kurioje jos veikia. Būsimas gydymas gali apimti vaistus, apsaugančius pH jautrius baltymus, pvz., BRD4, arba sukurtas imunines ląsteles, kurios gali veikti esant rūgštiniam stresui. Šis pokytis gali atverti naujas gydymo galimybes pacientams, sergantiems vėžiu, autoimuninėmis ligomis ar lėtiniu uždegimu.
Kaip sako Zhou: „Tiesiog žinių panaudojimas įvairiuose mokslo spektruose tikrai padeda mums padaryti naujų atradimų, kurie anksčiau nebuvo aprašyti“.