Tarptautinis bendradarbiavimas, kuriam kartu vadovavo Garvano medicinos tyrimų institutas, atskleidė galimą paaiškinimą, kodėl kai kurie vėžiu sergantys pacientai, kuriems taikoma imunoterapija, vadinama kontrolinių taškų inhibitoriais, yra labiau jautrūs įprastoms infekcijoms.
Išvados, paskelbtos žurnale Imunitetassuteikia naujų įžvalgų apie imuninį atsaką ir atskleidžia galimą požiūrį į dažno vėžio gydymo šalutinio poveikio prevenciją.
„Imuniteto kontrolės taško inhibitorių terapija sukėlė revoliuciją vėžio gydymui, nes T ląstelės veiksmingiau atakuoja navikus ir vėžio ląsteles. Tačiau tai nebuvo be šalutinių poveikių – vienas iš jų yra tai, kad maždaug 20% vėžiu sergančių pacientų, kuriems taikomas kontrolinio taško inhibitorių gydymas, padidėjo infekcijų paplitimas – reiškinys, kuris anksčiau buvo menkai suprantamas“, – sako profesorius Stuartas Tangye, vienas iš vyresnysis tyrimo autorių ir Imunologijos ir medicinos skyriaus vadovas. Imunodeficito laboratorija Garvane.
„Mūsų išvados rodo, kad nors kontrolinių taškų inhibitoriai stiprina imunitetą prieš vėžį, jie taip pat gali pakenkti B ląstelėms, kurios yra imuninės sistemos ląstelės, gaminančios antikūnus, apsaugančius nuo įprastų infekcijų. Šis supratimas yra svarbus pirmasis žingsnis siekiant suprasti ir sumažinti šalutinis šio vėžio gydymo poveikis imunitetui“.
Įžvalgos, kaip pagerinti imunoterapiją
Tyrėjai sutelkė dėmesį į molekulę PD-1, kuri veikia kaip „rankinis stabdys“ imuninei sistemai, užkertant kelią pernelyg aktyviam T ląstelių aktyvumui. Kontrolinio taško inhibitorių terapija veikia atleidžiant šį molekulinį „rankinį stabdį“, kad sustiprintų imuninės sistemos gebėjimą kovoti su vėžiu.
Tyrimas, atliktas bendradarbiaujant su Rokfelerio universitetu JAV ir Kioto universiteto Medicinos fakultetu Japonijoje, ištyrė pacientų, kuriems nustatytas retas genetinis PD-1 trūkumo atvejis, arba jo jungiamojo partnerio PD-L1, imuninės ląstelės. taip pat gyvūnų modeliai, neturintys PD-1 signalizacijos. Tyrėjai nustatė, kad sutrikęs PD-1 aktyvumas arba jo nebuvimas gali žymiai sumažinti antikūnų, kuriuos gamina atminties B ląstelės – ilgaamžių imuninių ląstelių, kurios „atsimena“ praeities infekcijas, įvairovę ir kokybę.
„Mes nustatėme, kad žmonėms, gimusiems su PD-1 arba PD-L1 trūkumu, sumažėjo jų antikūnų įvairovė ir mažiau atminties B ląstelių, todėl buvo sunkiau gaminti aukštos kokybės antikūnus prieš įprastus patogenus, tokius kaip virusai ir bakterijos”, – sakoma pranešime. Dr. Masato Ogishi, pirmasis tyrimo autorius, iš Rokfelerio universiteto.
Profesorius Tangye priduria: „Šis atminties B ląstelių susidarymo ir kokybės susilpnėjimas gali paaiškinti padidėjusį infekcijų dažnį vėžiu sergantiems pacientams, gydomiems kontrolinio taško inhibitoriais”.
Bendraautorius daktaras Kenji Chamoto iš Kioto universiteto sako: „PD-1 slopinimas turi „yin ir yang” pobūdį: jis aktyvina priešnavikinį imunitetą, bet tuo pačiu trukdo B ląstelių imunitetui. Ir atrodo, kad šis dvilypumas kyla iš konservuoto imuninės homeostazės mechanizmo.”
Nauja rekomendacija gydytojams
Tyrėjai teigia, kad išvados pabrėžia, kad gydytojai turi stebėti B ląstelių funkciją pacientams, vartojantiems kontrolinio taško inhibitorius, ir nurodo prevencines intervencijas tiems, kuriems yra didesnė infekcijų rizika.
Viena iš vyresniųjų autorių dr. Stéphanie Boisson-Dupuis iš Rokfelerio universiteto sako: „Nors PD-1 inhibitoriai labai pagerino vėžio priežiūrą, mūsų išvados rodo, kad gydytojai turi žinoti apie galimą kompromisą tarp sustiprinto priešnavikinio imuniteto. ir sumažėjęs antikūnų sukeltas imunitetas“.
„Vienas iš galimų prevencinių sprendimų yra pakaitinė imunoglobulino terapija (IgRT), esamas gydymo būdas, naudojamas trūkstamiems antikūnams pakeisti pacientams, kuriems yra imunodeficitas, ir kuris galėtų būti laikomas prevencine priemone vėžiu sergantiems pacientams, kuriems yra didesnė infekcijų rizika“, – sako ji.
Nuo retų atvejų iki įžvalgų, kurios bus naudingos visiems
„Tyrinėdami retų genetinių būklių, tokių kaip PD-1 ar PD-L1 trūkumas, atvejus galime gauti gilių įžvalgų apie tai, kaip įprastai veikia žmogaus imuninė sistema ir kaip mūsų pačių manipuliacijos ja gali paveikti. Šių pacientų dėka mes radome būdą, kaip pakoreguoti vėžio imunoterapiją, kad būtų maksimaliai padidinta nauda ir sumažinta žala“, – sako profesorius Tangye.
Žvelgdami į ateitį, mokslininkai ištirs būdus, kaip patobulinti kontrolinių punktų inhibitorių gydymą, kad būtų išlaikytas jų stiprus priešvėžinis poveikis, kartu išsaugant imuninės sistemos gebėjimą kovoti su infekcijomis.
„Šis tyrimas pabrėžia vėžio, genomikos ir imunologijos tyrimų potencialą informuoti vieni kitus, o tai leidžia daryti atradimus, kurie gali būti naudingi platesnei populiacijai“, – sako profesorius Tangye.