UC San Diego mokslininkai išsprendė dešimtmečius trukusias diskusijas apie pirmojo Krono ligos geno vaidmenį, susijusį su padidėjusia autoimuninės būklės išsivystymo rizika.
Žmogaus žarnyne yra dviejų tipų makrofagų arba specializuotų baltųjų kraujo kūnelių, kurie atlieka labai skirtingus, bet vienodai svarbius vaidmenis palaikant pusiausvyrą virškinimo sistemoje. Uždegiminiai makrofagai kovoja su mikrobinėmis infekcijomis, o neuždegiminiai makrofagai atkuria pažeistus audinius. Sergant Krono liga – uždegiminės žarnyno ligos (IBD) forma – šių dviejų tipų makrofagų disbalansas gali sukelti lėtinį žarnyno uždegimą, pažeisti žarnyno sienelę ir sukelti skausmą bei kitus simptomus.
Kalifornijos universiteto San Diego medicinos mokyklos mokslininkai sukūrė naują metodą, kuris integruoja dirbtinį intelektą (AI) su pažangiais molekulinės biologijos metodais, kad iššifruotų tai, kas lemia, ar makrofagas taps uždegiminis, ar neuždegiminis.
Tyrimas taip pat išsprendžia ilgalaikę paslaptį, susijusią su geno, vadinamo NOD2, vaidmeniu šiame sprendimų priėmimo procese. NOD2 buvo atrastas 2001 m. ir yra pirmasis genas, susijęs su padidėjusia Krono ligos rizika.
Naudodami galingą mašininio mokymosi įrankį, tyrėjai išanalizavo tūkstančius makrofagų genų ekspresijos modelių iš storosios žarnos audinių, paveiktų IBD, ir iš sveikų gaubtinės žarnos audinių. Jie nustatė makrofagų geno parašą, susidedantį iš 53 genų, kurie patikimai atskiria reaktyvius, uždegiminius makrofagus nuo audinius gydančių makrofagų.
Vienas iš šių 53 genų koduoja baltymą, vadinamą girdin. Tolesnė analizė parodė, kad neuždegiminiuose makrofaguose specifinis NOD2 baltymo regionas jungiasi su girdinu. Tai slopina bėgantį uždegimą, išvalo kenksmingus mikrobus ir leidžia atkurti IBD pažeistus audinius. Tačiau dažniausia Krono ligos mutacija į NOD2 geną ištrina tą geno dalį, prie kurios girdinas paprastai prisijungtų. Dėl to susidaro pavojingas uždegiminių ir neuždegiminių makrofagų disbalansas.
„NOD2 veikia kaip organizmo infekcijos stebėjimo sistema“, – sakė vyresnysis autorius Pradipta Ghosh, medicinos mokslų daktaras, UC San Diego medicinos mokyklos ląstelių ir molekulinės medicinos profesorius. „Kai prisijungia prie girdin, jis aptinka invazinius patogenus ir palaiko žarnyno imuninę pusiausvyrą, greitai juos neutralizuodamas. Be šios partnerystės NOD2 stebėjimo sistema žlunga.”
Tada tyrėjai patvirtino NOD2 ir girdino sąveikos svarbą, lygindami Krono ligos pelių modelius, kuriems trūksta girdino baltymo, su tais, kurių girdin nepažeistas. Jie nustatė, kad pelėms be girdino sutriko žarnyno mikrobiomų pusiausvyra ir išsivystė plonosios žarnos uždegimas. Jie dažnai mirdavo nuo sepsio – būklės, kai imuninė sistema per daug reaguoja į infekciją, sukeldama viso kūno uždegimą ir pažeisti gyvybiškai svarbius organus.
„Žarnynas yra mūšio laukas, o makrofagai – taikdariai“, – sakė vienas iš pirmųjų autorių Gajananas D. Katkaras, mokslų daktaras, UC San Diego medicinos mokyklos projekto mokslininko padėjėjas. „Pirmą kartą AI leido mums aiškiai apibrėžti ir sekti dviejų priešingų komandų žaidėjus.
Sujungus AI pagrįstą klasifikaciją, mechaninę biochemiją ir pelių modelius, tyrimas išsprendžia vieną iš ilgiausių Krono ligos diskusijų. Rezultatai ne tik paaiškina, kaip pagrindinė genetinė mutacija sukelia ligą, bet taip pat gali prisidėti prie gydymo būdų, skirtų atkurti ryšį tarp girdino ir NOD2, kūrimo.
Tyrimas paskelbtas Klinikinių tyrimų žurnalas.