Mokslininkai iš Champalimaud fondo atskleidė mįslingą ryšį tarp dopamino ir ramybės tremoro sergant Parkinsono liga ir nustatė, kad tam tikruose smegenų regionuose išsaugotas dopaminas iš tikrųjų gali prisidėti prie tremoro simptomų, prieštaraujančių bendriems įsitikinimams.
Parkinsono liga (PD) yra progresuojantis neurologinis sutrikimas, žinomas dėl būdingų motorinių simptomų: tremoro, rigidiškumo ir judesių lėtėjimo. Tarp jų ramybės tremoras – drebulys, atsirandantis atsipalaidavus raumenims – yra vienas iš labiausiai atpažįstamų, bet mažiausiai suprantamų.
Champalimaud fondo tyrimas, paskelbtas m npj Parkinsono ligavadovaujama Neuroninių grandinių disfunkcijos laboratorijos, bendradarbiaudama su Neuropsichiatrijos ir Branduolinės medicinos laboratorijomis, siūlo naujų įžvalgų apie sudėtingą ryšį tarp ramybės tremoro ir dopamino – cheminio pasiuntinio, kuris atlieka pagrindinį vaidmenį koordinuojant judesius.
Dopamino paradoksas
Dopamino praradimas smegenų regionuose, tokiuose kaip putamen, susijęs su judėjimo reguliavimu, yra gerai žinomas PD požymis. Tačiau, nors kai kuriems pacientams, naudojant pakaitinę dopamino terapiją, pvz., L-DOPA, drebulys žymiai sumažėja, kiti nepagerėja arba net nepagerėja arba net pablogėja simptomai.
„Tremoras yra dažnas ir dažnai sekinantis simptomas PD sergantiems pacientams, tačiau tai visada buvo šiek tiek galvosūkis“, – sako vienas iš tyrimo autorių Marcelo Mendonça. „Mes žinome, kad dopaminas yra susijęs, bet tai, kaip jis veikia drebulį, nėra toks tiesioginis kaip kitų motorinių simptomų atveju.”
Įprasta išmintis rodo, kad mažiau dopamino turėtų atitikti sunkesnius simptomus. Tačiau tyrėjai nustatė priešingai, kai kalbama apie ramybės tremorą.
„Paradoksalu, tačiau išsiaiškinome, kad pacientams, kuriems pasireiškia drebulys, daugiau dopamino išliko uodeginiame branduolyje – smegenų dalyje, svarbioje judesių planavimui ir pažinimui“, – aiškina Mendonça. „Tai iššaukia mūsų tradicinį supratimą apie tai, kaip dopamino praradimas yra susijęs su PD simptomais.”
Nepastebėtas žaidėjas drebėdamas?
Naudodami Champalimaud klinikinio centro pacientų duomenis ir viešąsias duomenų bazes, mokslininkai išanalizavo daugiau nei 500 pacientų informaciją. Šis įvairus duomenų rinkinys apėmė klinikinius vertinimus, DaT nuskaitymus, skirtus dopaminerginiams neuronams vizualizuoti, ir nešiojamus judesio jutiklius, kurie tiksliai matuoja tremoro sunkumą.
„Nešiojami judesio jutikliai suteikė mums aiškesnį ir objektyvesnį tremoro matavimą“, – sako pirmasis autorius Pedro Ferreira. „Paviršutiniškai pacientai, kurių uodegoje netenka dopamino, ir jo netenka, atrodo panašiai. Tačiau jutikliai atskleidžia subtilius tremoro svyravimų skirtumus, kurių gali nepastebėti tradicinės klinikinės vertinimo skalės, ir jas gana paprasta naudoti, todėl galime patikimai susieti simptomus su kas vyksta smegenyse“.
„Sujungę vaizdo duomenis su šių jutiklių matavimais, pastebėjome aiškų ryšį tarp dopamino funkcijos uodeginiame branduolyje ir visuotinio ramybės tremoro sunkumo“, – tęsia Ferreira. „Mūsų analizė rodo, kad kuo daugiau dopamino aktyvumo išliko uodegoje, tuo stipresnis drebulys.
Vyresnysis autorius Joaquim Alves da Silva, Neuroninių grandinių disfunkcijos laboratorijos vadovas, sakė: „Tai pirmasis didelis tyrimas, aiškiai parodantis ryšį tarp geriau išsilaikiusio dopamino kiekio uodegoje ir ramybės tremoro. Nors pacientai, sergantys ramybės tremoru prarado dopaminą atpalaiduojančias nervų galūnes uodegoje, jie iš tikrųjų turi daugiau šių nervų galūnių, palyginti su pacientais, kuriems nėra drebulio.
Viena iš labiausiai intriguojančių tyrimo išvadų buvo ta, kad kuo daugiau dopamino buvo išsaugota vienoje smegenų pusėje esančioje uodegoje (kiekvienas pusrutulis turi savo uodegą), tuo daugiau drebėjimo buvo toje pačioje kūno pusėje.
„Tai buvo gana netikėta“, – sako Alvesas da Silva. „Paprastai kiekviena smegenų pusė kontroliuoja judėjimą priešingoje kūno pusėje.” Jų skaičiavimo modelis nustatė, kad šis „to paties šalutinio poveikio“ poveikis gali atsirasti dėl dviejų veiksnių: paprastai didesnio dopamino abiejuose uodeginiuose drebulio pacientams ir netolygaus PD poveikio kiekvienai smegenų pusei.
iššūkį įprastoms klasifikacijoms
Šis tyrimas grindžiamas ankstesniu tos pačios komandos darbu, paskelbtu m Ligos neurobiologijakuris parodė, kaip svarbu gydyti ramybės tremorą atskirai nuo kitų motorinių simptomų – tai nukrypimas nuo tradicinių metodų, sujungiančių šiuos simptomus.
Ankstesni jų tyrimai atskleidė, kad ramybės tremoras skiriasi priklausomai nuo PD progresavimo tipo: tremoras, ypač atsparus gydymui, dažniau pasireiškia pacientams, kuriems pasireiškė „pirmiausia smegenys“ PD, o tiems, kuriems nėra tremoro, simptomų modelis labiau panašus į gut-first” PD, kai ligos procesas prasideda žarnyne ir plinta į smegenis.
Šis naujas tyrimas išplečia šią tyrimo liniją, parodydamas, kad ramybės tremoro sunkumas gali būti susijęs su specifinėmis smegenų grandinėmis. „Dopamino praradimas sergant PD nėra vienodas – skirtingi pacientai gali prarasti dopamino skirtingose grandinėse“, – pažymi Alvesas da Silva.
„Sutelkdami dėmesį į ramybės tremorą atskirai, galime geriau nustatyti konkrečius susijusius nervinius kelius. Pavyzdžiui, ar tremoras gali atsirasti dėl dopamino disbalanso tarp uodegos ir putameno? Labai svarbu nustatyti patikimas atskirų simptomų biologines koreliacijas, nes tai atveria kelią tikslingesnei terapijai, kuria siekiama juos palengvinti.
„Ne visos dopamino ląstelės yra vienodos“, – priduria Mendonça. „Jie turi skirtingą genetinę sandarą, ryšius ir funkcijas. Tai reiškia, kad ląstelės, kurias pacientas praranda ar pasilieka, gali turėti įtakos jų simptomams. Pavyzdžiui, drebulys gali būti susijęs su tam tikrų dopamino populiacijų, kurios jungiasi prie tam tikrų smegenų sričių, praradimu arba išsaugojimu. Šis ląstelių tipo praradimo skirtumas gali dar labiau paaiškinti platų simptomų spektrą tarp PD pacientų.
Poveikis gydymui ir būsimiems tyrimams
Komanda jau žiūri į priekį, sako Alvesas da Silva. „Sunku nustatyti priežastinį ryšį tarp dopamino išsaugojimo uodegoje ir ramybės tremoro žmonėms, todėl norėtume tai išbandyti gyvūnų modeliuose, kur galėtume manipuliuoti konkrečiomis ląstelėmis ir stebėti tremoro poveikį.
„Mes taip pat norėtume naudoti pažangius vaizdo gavimo metodus, tokius kaip didelės skiriamosios gebos dopamino PET skenavimas ir MRT, kad nustatytų pagrindinius dopamino sistemos mazgus ir susietume juos su konkrečiais motoriniais simptomais. Šis metodas galėtų padėti mums geriau suprasti, kodėl PD simptomai skiriasi nuo vienas pacientas kitam“.
Tyrime pabrėžiama, kaip svarbu žiūrėti ne tik į bendrąsias PD klasifikacijas, ir pabrėžiama, kad reikia daugiau niuansų metodų, pagrįstų pagrindine biologija.
„Nustatydami konkrečias susijusias nervų grandines, tikimės išvalyti miglą, supančią PD simptomų nevienalytiškumą, ir prisidėti prie tikslesnių intervencijų, kurios gali pagerinti šios ligos paveiktų asmenų gyvenimo kokybę“, – teigia Mendonça.