Daugybė genų buvo siejami su Alzheimerio ligos išsivystymu. Tiksliau, kaip tie genai gali paveikti neurodegeneracijos progresavimą, tebėra tarsi juodoji dėžė, iš dalies dėl iššūkių, susijusių su molekuliniu detaliu gyvo paciento smegenų tyrimu.
Naudodama iš gyvų pacientų surinktą smegenų skystį (CSF), Vašingtono universiteto medicinos mokyklos Sent Luise mokslininkų komanda pirmą kartą susiejo su liga susijusius baltymus ir genus, kad nustatytų specifinius ląstelių kelius, atsakingus už Alzheimerio ligos atsiradimą ir progresavimą. Kadangi šie baltymai buvo surinkti iš CSF, jie yra geras smegenų aktyvumo rodiklis, o kai kurie iš jų gali būti potencialūs gydymo tikslai.
Išvados yra prieinamos Gamtos genetika.
Pacientų CSF naudojimas yra žingsnis į priekį atliekant tokius tyrimus ir gali būti geriausias būdas gauti atitinkamų mėginių, padedančių nustatyti baltymų aktyvumo žvaigždyną, žinomą kaip proteomas, sakė Barbaros Burton mokslų daktaras Carlosas Cruchaga. ir Reuben Morriss III psichiatrijos profesorius ir WashU Medicine Neurogenomikos ir informatikos centro direktorius.
„Mūsų tikslas yra nustatyti su rizika susijusius ir apsauginius genus, taip pat nustatyti jų priežastinį vaidmenį”, – sakė Cruchaga. „Norėdami tai padaryti, turime ištirti žmogaus gautus duomenis. Todėl nusprendėme atlikti didelį smegenų skysčio proteominį tyrimą, nes žinome, kad cerebrospinalinis skystis yra geras ligos patologijos vaizdas.”
Cruchaga paaiškino, kad panašūs tyrimai buvo pagrįsti smegenų audiniais, surinktais po mirties, todėl pateikiama informacija tik apie vėlesnes Alzheimerio ligos stadijas. Kituose tyrimuose buvo tiriama kraujo plazma, kuri nėra būdinga ligos paveiktiems audiniams.
Per pastarąjį pusantro dešimtmečio tyrinėdami Alzheimerio ligą mokslininkai padidino su šia liga susijusių mūsų genomo regionų skaičių nuo 10 iki beveik 80. Tačiau žinoti su liga susijusį geną ar DNR regioną galima tik pirmas žingsnis.
Individo proteominio profilio – tai yra, kurie baltymai aktyvūs ir kokiu mastu – susiejimas su jų genetiniu kodu sukuria holistinį vaizdą apie ląstelių veiklą smegenyse. Lygindami žmonių, sergančių ir nesergančių Alzheimerio liga, CSF mėginius, mokslininkai galėtų nustatyti, kurie ląstelių keliai yra neveikiantys.
„Kartais DNR regione, kuris, kaip žinoma, yra susijęs su Alzheimerio liga, yra daug genų, ir mes nežinome, kurie iš tų genų lemia sveikatos būklę“, – sakė Cruchaga. „Pridėjus baltymus prie analizės, galime nustatyti geną, skatinantį asociaciją, nustatyti molekulinį kelią, kurio dalis jie yra, taip pat nustatyti naujas baltymų ir baltymų sąveikas, kurios kitu atveju nebūtų įmanomos.”
Cruchaga ir jo bendradarbiai turėjo prieigą prie turtingos informacijos duomenų bazės per Knight-ADRC ir Dominantly Herited Alzheimer Network (DIAN), kurios yra įsikūrusios WashU Medicine, taip pat kitus tyrimus per jų bendradarbius. Šie tyrimai taip pat galėjo pateikti genetinę informaciją ir CSF mėginius iš 3506 asmenų, tiek sveikų donorų, tiek sergančių Alzheimerio liga.
Komanda kryžmino CSF mėginių proteominius duomenis su esamais tyrimais, kurie nustatė genomo sritis, susijusias su Alzheimerio liga. Dėl šio proceso jie susiaurino 1 883 baltymus iš 6 361 CSF proteominiame atlase.
Tyrėjai naudojo tris skirtingas nustatytas statistines analizes, kurios gali labai patikimai nustatyti genus ir baltymus, kurie yra biologinių kelių, sukeliančių ligą, dalis. Taikydami šį metodą, jie nustatė, kad 38 baltymai gali turėti priežastinį poveikį Alzheimerio ligos progresavimui; 15 iš jų gali būti taikomi vaistai.
„Šios analizės naujovė ir stiprumas yra tai, kad mes apibrėžėme baltymus, kurie keičia riziką”, – sakė Cruchaga. „Taigi dabar, kai turime priežastinius žingsnius, galime nustatyti, kur tie žingsniai veda smegenyse.”
Šio tyrimo tiesioginės pasekmės Alzheimerio ligos gydymo supratimui ir plėtrai yra reikšmingos, tačiau Cruchaga teigė manantis, kad CSF proteomika gali suteikti informacijos apie daugelį neurologinių būklių, pradedant Parkinsono liga ir baigiant šizofrenija, lobiu.
„Tokia šio požiūrio galia – kai turėsite genetinių variantų atlasą ir baltymų kiekio atlasą, galėsite tai pritaikyti bet kuriai ligai“, – sakė jis.
Baltymai nėra vienintelis šių sąlygų atrakinimo raktas, esantis CSF. Cruchaga taip pat tiria metabolitų – medžiagų, kurias ląstelės išskiria skaidant kitus junginius, kurie taip pat yra likvore, – potencialą. Atskirame dokumente, taip pat paskelbtame m Gamtos genetikajis ir jo bendradarbiai pademonstravo šio požiūrio pažadą ir pranešė apie konkrečių metabolitų ir būklių, įskaitant Parkinsono ligą, diabetą ir demenciją, ryšį.