Tyrimo komanda išaiškino bakterijų vėžio terapijos mechanizmą, naudodama genetiškai modifikuotą bakterijų padermę. Jų išvados buvo paskelbtos Ląstelė.
Tyrinėjant priešnavikinių bakterijų naudojimą vėžio terapijoje, datuojami 1860 -aisiais. Nepaisant šios ilgos istorijos, klinikinis bakterinio vėžio terapijos taikymas susidūrė su dideliais iššūkiais saugumo ir veiksmingumo atžvilgiu.
Naujausi sintetinės biologijos pažanga leido sukurti naujas priešnavikines bakterijas, sukuriant naujas galimybes imuno-onkologijos tyrimams. Tačiau tokioms bakterijų praktiniam pritaikymui kliudė neaiškūs mechanizmai, kuriais jos išvengia šeimininko imuninės gynybos, kartu suaktyvindami priešnavikinius atsakus.
Šiame tyrime tyrėjai, vadovaujami prof. Liu Chenli iš Kinijos mokslų akademijos (CAS) ir prof. Xiao Yichuan pažangių technologijų institutų, iš Šanchajaus instituto, iš Šanchajaus mitybos ir sveikatos instituto, o tai sukėlė susilpnėjusius padermes, dizainerių bakterijas 1 (DB1). pasiekus nepaprastą „naviko nukreipimo“ efektą, taip pat „naviko išvalymo“ efektą.
Norėdami suprasti, kaip DB1 tuo pat metu pasiekia šį poveikį, tyrėjai ištyrė bakterijų ir navikų sąveiką.
Jie išsiaiškino, kad DB1 priešnavikinis efektyvumas yra glaudžiai susijęs su audinių rezidento atmintimi (TRM) CD8+ T ląstelės navike, kurios yra atgaivintos ir išplėstos po gydymo DB1. Interleukinas-10 (IL-10) vaidina lemiamą vaidmenį tarpininkaujant šiam poveikiui, atsižvelgiant į veiksmingumą, atsižvelgiant į didelę interleukino-10 receptorių (IL-10R) raišką CD8+ TRM ląstelės.
Norėdami ištirti molekulinius mechanizmus, kuriais grindžiamas aukšta IL-10R raiška CD8+ TRM ląstelės, tyrėjai atliko daugybę skaičiavimo ir kiekybinių eksperimentų.
Jie nustatė, kad IL-10 jungiasi su IL-10R CD8+ TRM ląstelės, suaktyvinančios STAT3 baltymą ir dar labiau skatinančios IL-10R ekspresiją. Tai sukūrė teigiamą grįžtamojo ryšio kilpą, leidžiančią ląstelėms surišti daugiau IL-10 ir sukurti netiesinį histeretinį poveikį, kai CD8 yra CD8+ TRM ląstelės „įsimena“ ankstesnę IL-10 stimuliaciją navikogenezės metu.
Aukšta IL-10R išraiška CD8+ TRM ląsteles išnaudojo bakterijų sukeltas IL-10 antplūdis, kuris suaktyvino ir išplėtė CD8+ TRM ląstelės, kad išvalytos naviko ląstelės.
Norėdami ištirti IL-10 šaltinį naviko mikroaplinkoje (TME) po bakterijų terapijos, tyrėjai nustatė, kad su naviku susiję makrofagai (TAM) padidina IL-10 ekspresiją po DB1 stimuliacijos per TOLL panašus receptorių 4 (TLR4) signalizacijos kelią.
Įdomu tai, kad IL-10 sumažino su naviku susijusių neutrofilų (TANS) migracijos greitį, padedant DB1 išvengti greito klirenso. Šie procesai priklausė nuo aukštos IL-10R raiškos su naviku susijusiose imuninėse ląstelėse, pabrėžiant kritinį IL-10R histerezės vaidmenį.
„Mūsų išvados atskleidžia esminį, tačiau anksčiau neišspręstą bakterijų vėžio terapijos mechanizmą. Išaiškintas IL-10R histerezės mechanizmas ne tik suteikia vertingų įžvalgų, bet ir yra pagrindinis inžinerinių bakterijų projektavimo principas, gerinantis saugumą ir veiksmingumą”,-sakė prof. Liu.