Stimuliuodami vėžio ląsteles gaminti molekulę, kuri aktyvuoja signalizacijos kelią netoliese esančiose imuninėse ląstelėse, MIT tyrėjai rado būdą, kaip priversti navikus sunaikinti savo pačių naikinimą.
Tyrimo su pelėmis metu šio signalizacijos kelio, žinomo kaip cGAS-STING, aktyvinimas veikė dar geriau, kai buvo derinamas su esamais imunoterapiniais vaistais, žinomais kaip kontrolinio taško blokados inhibitoriai. Šis dvigubas gydymas sėkmingai galėjo kontroliuoti naviko augimą.
Tyrėjai įjungė cGAS-STING kelią imuninėse ląstelėse, naudodami pasiuntinio RNR, tiekiamą į vėžio ląsteles. Taikant šį metodą galima išvengti didelių STING aktyvatoriaus dozių šalutinio poveikio ir pasinaudoti natūraliu organizmo procesu. Tyrėjai teigia, kad tai gali padėti lengviau sukurti gydymą pacientams.
„Mūsų požiūris panaudoja paties naviko mechanizmą, kad gamintų imuninę sistemą stimuliuojančias molekules, sukurdama galingą priešnavikinį atsaką“, – sako Natalie Artzi, MIT Medicinos inžinerijos ir mokslo instituto vyriausioji mokslininkė, Harvardo medicinos mokyklos medicinos docentė, Wyss biologiškai įkvėptų tyrimų instituto Harvardo inžinerijos vyresnysis autorius.
„Didindami cGAS lygį vėžio ląstelėse, galime padidinti pristatymo efektyvumą, palyginti su taikymu į retesnes imunines ląsteles naviko mikroaplinkoje, ir paskatinti natūralią cGAMP gamybą, kuri vėliau aktyvina imunines ląsteles vietoje“, – sako ji.
„Ši strategija ne tik stiprina priešnavikinį imunitetą, bet ir sumažina toksiškumą, susijusį su tiesioginiu STING agonistų pristatymu, priartindama mus prie saugesnių ir veiksmingesnių vėžio imunoterapijų”.
Alexanderis Cryeris, kviestinis IMES mokslininkas, yra pagrindinis šio straipsnio autorius, kuris pasirodo Nacionalinės mokslų akademijos darbai.
Imuniteto aktyvinimas
STING (sutrumpinimas iš interferono genų stimuliatoriaus) yra baltymas, padedantis sukelti imuninį atsaką. Kai STING suaktyvinamas, jis įjungia kelią, kuris inicijuoja pirmojo tipo interferonų, kurie yra citokinai, stimuliuojantys imunines ląsteles, gamybą.
Daugelis tyrimų grupių, įskaitant Artzi's, ištyrė galimybę dirbtinai stimuliuoti šį kelią su molekulėmis, vadinamomis STING agonistais, kurios galėtų padėti imuninėms ląstelėms atpažinti ir atakuoti naviko ląsteles. Šis metodas gerai pasiteisino modeliuose su gyvūnais, tačiau klinikinių tyrimų rezultatai buvo riboti, iš dalies todėl, kad reikiamos dozės gali sukelti žalingą šalutinį poveikį.
Dirbdamas su projektu, kuriame ieškoma naujų STING agonistų pristatymo būdų, Cryeris susidomėjo, kai iš ankstesnio darbo sužinojo, kad vėžio ląstelės gali gaminti STING aktyvatorių, žinomą kaip cGAMP. Tada ląstelės išskiria cGAMP, kuris gali suaktyvinti netoliese esančias imunines ląsteles.
„Mano mokslo filosofijos dalis yra ta, kad man labai patinka naudoti endogeninius procesus, kuriuos kūnas jau turi, ir bandyti juos panaudoti šiek tiek kitokiame kontekste. Evoliucija padarė visą sunkų darbą. Mums tereikia išsiaiškinti, kaip tai nukreipti kita kryptimi”, – sako Cryeris. „Kai pamačiau, kad vėžio ląstelės gamina šią molekulę, pagalvojau: galbūt yra būdas imtis šio proceso ir jį papildyti.
Ląstelėse cGAMP gamybą katalizuoja fermentas, vadinamas cGAS. Kad naviko ląstelės suaktyvintų STING imuninėse ląstelėse, mokslininkai sukūrė būdą, kaip pristatyti pasiuntinio RNR, koduojančią cGAS.
Kai šis fermentas ląstelės kūne aptinka dvigrandę DNR, kuri gali būti infekcijos arba vėžio sukeltos žalos požymis, jis pradeda gaminti cGAMP.
„Taip atsitinka, kad vėžio ląstelės, nes jos dalijasi taip greitai ir ne itin tiksliai, paprastai turi daugiau dvigrandžių DNR fragmentų nei sveikos ląstelės“, – sako Cryeris.
Tada naviko ląstelės išskiria cGAMP į naviko mikroaplinką, kur jį gali paimti kaimyninės imuninės ląstelės ir suaktyvinti jų STING kelią.
Nukreipti į navikus
Naudodami pelės melanomos modelį, mokslininkai įvertino savo naujosios strategijos potencialą naikinti vėžio ląsteles. Jie į navikus suleido mRNR, koduojančią cGAS, inkapsuliuotą į lipidų nanodaleles. Vienai pelių grupei buvo skirtas tik šis gydymas, o kitai – kontrolinio taško blokados inhibitorius, o trečiai – abu gydymo būdai.
Atskirai cGAS ir kontrolinio taško inhibitorius žymiai sulėtino naviko augimą. Tačiau geriausi rezultatai buvo gauti pelėms, kurios buvo gydomos abiem būdais.
Toje grupėje augliai buvo visiškai išnaikinti 30% pelių, o grupėse, kurioms buvo skirtas tik vienas gydymas, nė vienas auglys nebuvo visiškai pašalintas.
Imuninio atsako analizė parodė, kad gydymas mRNR paskatino interferono, taip pat daugelio kitų imuninės sistemos signalizavimo molekulių gamybą. Buvo suaktyvintos įvairios imuninės ląstelės, įskaitant makrofagus ir dendritines ląsteles. Šios ląstelės padeda stimuliuoti T ląsteles, kurios vėliau gali sunaikinti vėžines ląsteles.
Tyrėjai sugebėjo sukelti šiuos atsakymus naudodami tik nedidelę vėžio ląstelių gaminamo cGAMP dozę, kuri galėtų padėti įveikti vieną iš galimų kliūčių, trukdančių naudoti vieną cGAMP kaip terapiją: norint paskatinti imuninį atsaką, reikia didelių dozių, o šios dozės gali sukelti platų uždegimą, audinių pažeidimą ir autoimunines reakcijas.
Kai švirkščiamas vienas, cGAMP linkęs plisti per kūną ir greitai pašalinamas iš naviko, o šiame tyrime mRNR nanodalelės ir cGAMP liko naviko vietoje.
„Šios klasės molekulių šalutinis poveikis gali būti gana sunkus, o vienas iš galimų mūsų metodo pranašumų yra tai, kad galite potencialiai pakirsti tam tikrą toksiškumą, kurį galite pastebėti, jei duodate nemokamas molekules“, – sako Cryeris.
Dabar mokslininkai tikisi pritaikyti pristatymo sistemą taip, kad ją būtų galima suleisti sistemine injekcija, o ne švirkšti į naviką.
Jie taip pat planuoja išbandyti mRNR terapiją kartu su chemoterapiniais vaistais ar radioterapija, pažeidžiančiais DNR, todėl gydymas gali būti dar veiksmingesnis, nes gali būti dar daugiau dvigubos DNR, kuri padėtų aktyvuoti cGAMP sintezę.