Kiekvienais metais daugiau nei 3 milijonams žmonių diagnozuojamas vėžys, kurį lemia trijų RAS šeimos genų mutacijos: KRAS, NRAS ir HRAS. RAS šeimos mutacijos yra susijusios su daugeliu vėžio tipų.
KRAS mutacijos randamos sergant kasos vėžiu, gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, plaučių vėžiu ir tam tikromis kiaušidžių vėžio rūšimis. NRAS mutacijos dažnai stebimos sergant melanoma, ūmine mieloidine leukemija ir skydliaukės vėžiu. O HRAS mutacijos dažniausiai randamos sergant šlapimo pūslės vėžiu, galvos ir kaklo vėžiu bei tam tikromis odos vėžio rūšimis.
Dabar MSK tyrimų grupė nustatė terapinį metodą, kuris parodė perspektyvą ikiklinikiniuose modeliuose. Naujame tyrime mokslininkai iš MD, Ph.D. Piro Lito laboratorijos įrodė, kad tam tikri inhibitoriai gali sutrumpinti nekontroliuojamą signalizaciją, kurią sukelia mutacijos, skatinančios vėžio augimą. Jų išvados buvo paskelbtos 2024 m. spalio 30 d Gamta.
Memorialinis Sloano Ketteringo vėžio centras kalbėjosi su daktaru Lito apie tyrimo išvadas ir pasekmes.
Ar galite paaiškinti ne mokslininkams, ką šis tyrimas nustatė?
RAS yra ląstelių fermentas, kuris skaido nukleotidą GTP. Tai darydamas, jis veikia kaip molekulinis jungiklis, įjungiantis ir „išjungiamas“ ląstelių gebėjimas augti. Mutacijos arba DNR kodo klaidos sutrikdo RAS gebėjimą suskaidyti GTP, todėl jis įstrigo įjungtoje padėtyje. RAS jungiklis istoriškai buvo laikomas sugedusiu sergant vėžiu, todėl ląstelės nekontroliuojamai auga.
Mokslininkai ilgai dirbo ieškodami vaistų, kurie slopina mutantinę RAS. Vaistai, nukreipti į tam tikrą RAS formą, neseniai buvo patvirtinti pacientams, sergantiems plaučių vėžiu arba gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu. Šie vaistai veikia užkertant kelią RAS sąveikai su kitais baltymais – arba baltymais, kurie ją reguliuoja, arba kitais, kurie tarpininkauja jo onkogeniniam poveikiui.
Nuo RAS mutacijų atradimo prieš kelis dešimtmečius mokslininkai ieško metodų, kurie konkrečiai atstato mutacijų sukeltą nukleotidų skilimo defektą. Tačiau pasirodė, kad tai labai sunku pasiekti.
Per pastaruosius kelerius metus mūsų darbas parodė, kad mutantinis RAS jungiklis nėra sugedęs sergant vėžiu, o tiesiog sugedęs. Taip pat nustatėme, kad kai kurie ląstelių baltymai gali išjungti RAS jungiklį. Šie tyrimai paskatino mus ieškoti farmakologinių metodų, kurie galėtų ištaisyti sugedusį RAS jungiklį.
Laboratorijos narių mokslų daktaro Antonio Cuevas-Navarro ir mokslų daktaro Yasino Pourfarjamo pastangomis dabar nustatėme vieną tokį metodą, kuris gali atkurti normalų šių mutavusių baltymų funkcionavimą skatinant jų gebėjimą skaidytis. nukleotidas.
Kokia šio atradimo reikšmė?
Ši išvada yra svarbi, nes ji gali pakeisti požiūrį į vėžio, kurį sukelia RAS mutacijos, gydymą. Užuot pasyviai blokavęs RAS, kuris iki šiol buvo įprastas metodas, šis naujas metodas veikia su natūralia baltymo funkcija, siekiant ištaisyti patį defektą, kuris skatina vėžio augimą. Atkūrus baltymų gebėjimą išsijungti, gydymas gali būti tikslingesnis ir veiksmingesnis.
Mūsų išvados taip pat praplečia vaistų kūrimo galimybes. Sutelkdami dėmesį į normalaus biologinio proceso suaktyvinimą, o ne jo slopinimą, galime sukurti gydymo būdus, kurie būtų labiau specifiniai vėžio ląstelėms ir švelnesni sveikoms ląstelėms. Tikimės, kad tai gali būti naujas mąstymo būdas, kaip gydyti šių rūšių vėžį.
Kokie tolesni žingsniai?
Junginiai, kuriuos nustatėme atkuriantys natūralią RAS funkciją, vadinami trijų kompleksų inhibitoriais ir šiuo metu atliekami klinikiniai tyrimai pacientams, sergantiems plaučių, gaubtinės ir tiesiosios žarnos ar kasos vėžiu, turinčiais RAS mutaciją. Nors ankstyvosios šių bandymų ataskaitos teikia optimizmo, svarbu pažymėti, kad bandymai yra ankstyvosiose stadijose ir šiuo metu vyksta.
Kiti mūsų žingsniai yra nustatyti, ar naujai nustatyta šių inhibitorių funkcija moduliuoja šiais vaistais gydomų pacientų atsaką. Gali būti, kad naujasis mechanizmas gali padėti mums suprasti, kaip gali atsirasti atsparumas gydymui, ir nustatyti geresnio terapinio poveikio strategijas.
Taip pat verta paminėti, kad poveikis buvo stipresnis prieš kai kuriuos mutantinių RAS baltymų tipus nei kiti. Šiuo metu mes toliau tiriame šį poveikį, nes jis gali padėti nustatyti pritaikytas gydymo strategijas konkrečioms mutacijoms.
Platesniu mastu manome, kad šis tyrimas galėtų padėti sukurti naują vaistų klasę, skatinančią GTP skaidymą. Tai yra kažkas, ką mokslininkai bandė pasiekti dešimtmečius ir, jei pasiseks, galėtų pagerinti milijonų žmonių, kurių vėžį sukelia šios mutacijos, priežiūrą.