Stenfordo medicinos tyrėjų ir jų tarptautinių bendradarbių trijulė mokslinių straipsnių pakeičia mokslininkų supratimą apie tai, kaip maži DNR apskritimai, kurie iki šiol buvo atmesti kaip nereikšmingi, yra pagrindiniai daugelio žmonių vėžio tipų veiksniai.
Straipsniai, išleisti vienu metu m Gamta lapkričio 6 d., išsamiai aprašykite apskritimų, vadinamų ekstrachromosominės DNR ekDNR, paplitimą ir prognozinį poveikį beveik 15 000 žmonių vėžio atvejų; pabrėžti naują paveldėjimo būdą, kuris pažeidžia pagrindinį genetikos dėsnį; ir apibūdinkite priešvėžinį gydymą, skirtą žmonėms, kurie jau yra klinikiniuose tyrimuose.
Komanda, bendrai žinoma kaip eDyNAmiC, yra tarptautinių ekspertų grupė, kuriai vadovauja patologijos profesorius Paulas Mischel, MD. 2022 m. Mischel ir eDyNAmiC komanda gavo stipendiją, kad sužinotų daugiau apie būrelius.
„Cancer Grand Challenges“ – mokslinių tyrimų iniciatyva, kurią bendrai įkūrė Cancer Research UK ir Nacionalinis vėžio institutas Jungtinėse Valstijose, remia pasaulinę tarpdisciplininių, pasaulinio lygio tyrimų grupių bendruomenę, kuri sprendžia sunkiausius vėžio iššūkius.
„Esame visiškai naujo supratimo apie bendrą ir agresyvų mechanizmą, skatinantį vėžį“, – sakė Fortinet įkūrėjų profesoriaus pareigas einantis Mischelis.
„Kiekvienas dokumentas yra vertas dėmesio, o kartu jie yra pagrindinis posūkio taškas, kaip mes vertiname vėžio atsiradimą ir evoliuciją.” Mischelis taip pat yra Stanfordo medicinos Sarafan ChEM-H instituto mokslininkas.
Mišelis yra vienas iš vyresniųjų kiekvieno iš trijų straipsnių autorių; Howardas Changas, medicinos mokslų daktaras, dermatologijos ir genetikos profesorius, Virdžinijos ir DK Ludwig vėžio tyrimų profesorius ir Howardo Hugheso medicinos instituto tyrėjas, yra dviejų iš trijų straipsnių vyresnysis autorius ir bendraautorius. ant trečiojo popieriaus.
Tie pavaizduoti apskritimai, ekDNR, yra maži ir jų žiedinėje DNR dažnai yra keli genai. Dažnai šie genai yra su vėžiu susiję genai, vadinami onkogenais. Kai vėžio ląstelėje yra daug onkogeną koduojančių ecDNR, jos gali paskatinti ląstelės augimą ir leisti jai išvengti vidinių kontrolinių taškų, skirtų ląstelių dalijimuisi reguliuoti.
ECDNR kartais koduoja baltymų genus, kurie gali susilpninti imuninės sistemos reakciją į besivystantį vėžį – taip dar labiau skatinant naviko augimą.
Didesnis paplitimas, nei manyta anksčiau
Iki šiol buvo manoma, kad tik apie 2% navikų buvo reikšmingas ekDNR kiekis. Tačiau 2017 m. Mischel laboratorijoje atlikti tyrimai parodė, kad maži apskritimai buvo plačiai paplitę ir gali atlikti lemiamą vaidmenį sergant žmonių vėžiu.
2023 m. Mischelis ir Changas taip pat parodė, kad jų buvimas išprovokuoja vėžio transformaciją ikivėžinėse ląstelėse.
Pirmajame iš trijų straipsnių, kurių bendraautorius yra Changas, o Mischelis yra vienas iš vyresniųjų autorių, Jungtinės Karalystės mokslininkai rėmėsi 2017 m. Mischel išvadomis, analizuodami ecDNR paplitimą beveik 15 000 vėžiu sergančių pacientų ir 39 navikų tipų. .
Jie nustatė, kad 17,1% navikų buvo ekDNR, kad ekDNR buvo labiau paplitusi po tikslinio gydymo arba citotoksinio gydymo, pvz., chemoterapijos, ir kad ekDNR buvimas buvo susijęs su metastazėmis ir prastesniu bendru išgyvenimu.
Tyrėjai taip pat parodė, kad apskritimuose gali būti ne tik vėžį skatinančių onkogenų ir genų, moduliuojančių imuninį atsaką, bet ir tai, kad kitose gali būti tik DNR sekos, vadinamos stiprikliais, kurios skatina genų ekspresiją kituose apskritimuose, susiejant dvi ar daugiau ecDNR. .
„Tai buvo tarsi eretiška idėja“, – sakė Changas.
„EkDNR su stiprinimo elementais pačios ląstelei neduoda jokios naudos; jos turi dirbti su kitomis ekDNR, kad paskatintų vėžio ląstelių augimą. Jei būtų žiūrima pro įprastą objektyvą, ekDNR, kurios koduoja tik stipriklius, būtų Atrodo, kad tai nėra problema, tačiau komandinis darbas ir fizinis ryšys tarp skirtingų tipų ratų iš tikrųjų yra labai svarbus vėžio vystymuisi.
„Šis tyrimas yra duomenų rinkimo ir analizės jėga”, – sakė Mischel.
„Mes išmokome svarbių pamokų apie tai, kurie vėžiu sergantys pacientai yra paveikti ir kokie genai ar DNR sekos randamos ecDNR. Nustatėme genetinį pagrindą ir mutacijų parašus, kurie suteikia užuominų apie vėžio atsiradimą ir klestėjimą.”
Mischel ir Chang yra antrojo dokumento, kuriame buvo tiriama, kaip ecDNR apskritimai yra atskiriami į dukterines ląsteles, kai vėžio ląstelės dalijasi, vyresnieji autoriai. Paprastai ekDNR atsiskiria atsitiktinai ląstelių dalijimosi metu. Dėl to kai kurios naujos ląstelės galėjo turėti daug ecDNR, o jų seserinės ląstelės neturėjo.
Toks genetinis kauliukų metimas padidina tikimybę, kad bent dalis naviko ląstelių populiacijos turės tinkamą ekDNR derinį, kad išvengtų aplinkos ar vaistų iššūkių, ir prisidės prie atsparumo vaistams vystymosi.
Changas ir Mischelis bei jų kolegos parodė, kad ši sąvoka vis dar yra teisinga. Tačiau jie išsiaiškino, kad, skirtingai nei chromosomos, ecDNR transkripcija – DNR sekų kopijavimo į RNR instrukcijas, kurios vėliau naudojamos baltymams gaminti – procesas nenutrūkstamai vyksta ląstelių dalijimosi metu. Dėl to ekDNR, veikiančios kartu, lieka tarpusavyje susijusios ląstelių dalijimosi metu ir atsiskiria kartu kaip kelių ratų vienetai į dukterines ląsteles.
Naujas požiūris į žirnius
„Tai sugriauna Gregoro Mendelio taisyklę dėl nepriklausomo genų, kurie nėra fiziškai susieti DNR sekomis, asortimento“, – sakė Mischelis, turėdamas omenyje biologą ir Augustino brolį, kuris pirmą kartą aprašė, kaip savybės paveldimos per jo žirnių augalų tyrimus 1860-aisiais.
„Tai tikrai stulbinanti ir didžiulė staigmena“.
„Dukterinės ląstelės, kurios pakartotinai paveldi ypač naudingus ekDNR apskritimų derinius, turėtų būti retos, jei kiekvieno tipo apskritimų atskyrimas yra tikrai atsitiktinis“, – sakė Chang.
„Tačiau šis tyrimas parodė, kad tokių „jackpoto įvykių” matome daug daugiau, nei būtų galima tikėtis. Tai tarsi geras pokerio derinys. Vėžio ląstelės, kurioms nuolat dalijamas taškas, turi didžiulį pranašumą. Dabar mes suprantame kaip tai atsitinka“.
Tačiau šie jackpoto įvykiai pabrėžia vėžio ląstelių silpnumą. Chang ir Mischel bei eDyNAmiC komanda suprato, kad tarp transkripcijos ir replikacijos yra būdinga įtampa, kurių kiekvieną atlieka baltymų mechanizmai, besisukantys išilgai DNR grandinės.
Susidūrus transkripcijos ir replikacijos mechanizmams, procesas sustoja, o ląstelė suaktyvina vidinius kontrolinius taškus, kad sustabdytų ląstelių dalijimąsi, kol konfliktas bus išspręstas.
Trečiajame dokumente, kurio vyresnieji autoriai yra Changas ir Mischelis, pranešama, kad svarbaus kontrolinio taško baltymo, vadinamo CHK1, aktyvumo blokavimas sukelia ecDNR turinčių naviko ląstelių, auginamų laboratorijoje, mirtį ir pelėms, turinčioms skrandžio naviką, naviko regresiją. kurstoma DNR ratų.
„Tai paverčia šias vėžio ląsteles“, – sakė Changas. „Jie yra priklausomi nuo šios perteklinės transkripcijos; jie negali susilaikyti. Mes tai padarėme pažeidžiamumu, dėl kurio jie miršta.”
Šiuo metu vyksta bandymai
Rezultatai buvo pakankamai daug žadantys, kad CHK1 inhibitorius dabar yra ankstyvosios fazės klinikiniuose tyrimuose, skirtuose žmonėms, sergantiems tam tikromis vėžio rūšimis, kurių ecDNR yra daugybinių onkogenų kopijų.
„Šie dokumentai atspindi tai, kas gali nutikti, kai daugelio skirtingų laboratorijų mokslininkai susirenka bendram tikslui“, – sakė Mischelis.
„Mokslas yra socialinė veikla ir kartu, pasitelkdami daugybę skirtingų šaltinių gautų duomenų konvergavimo būdų, parodėme, kad šios išvados yra tikros ir svarbios. Ketiname toliau tyrinėti ecDNR biologiją ir panaudoti šias žinias pacientams ir jų šeimoms“.
Mischel, Mariam Jamal-Hanjani, medicinos mokslų daktarė, vėžio genomikos ir metastazių profesorė Jungtinės Karalystės Vėžio tyrimų universiteto Londono vėžio instituto Plaučių vėžio kompetencijos centre ir klinikos direktoriaus pavaduotojas Charlesas Swantonas, mokslų daktaras. Francis Crick institute yra vienas iš vyresniųjų straipsnio apie ecDNR paplitimą ir poveikį beveik 15 000 vėžiu sergančių pacientų autoriai; klinikinio tyrimo bendradarbis Chrisas Bailey, Ph.D., ir vyresnysis bioinformatikos mokslininkas Oriol Pich, MD, Ph.D, iš Francis Crick instituto yra vienas iš pagrindinių autorių.
Jamal-Hanjani taip pat yra UCL Hospitals NHS Trust garbės medicinos onkologijos konsultantas transliacinės plaučių onkologijos srityje.
Mischel ir Chang yra vienas iš vyresniųjų straipsnio, kuriame išsamiai aprašomi ecDNR paveldėjimo mechanizmai, autoriai; abiturientas King Hung; doktorantas Matthew Jonesas, mokslų daktaras; doktorantė Ivy Tsz-Lo Wong, mokslų daktarė; ir magistrantas Ellis Curtis yra pagrindiniai tyrimo autoriai.
Mischel, Chang ir Christian Hassig, Ph.D., Boundless Bio vyriausiasis mokslinis pareigūnas, yra vyresnieji straipsnio, aprašančio naują terapinį metodą, nukreiptą į ecDNR vėžio ląstelėse, autoriai. Doktorantas Jun Tang, mokslų daktaras; patologijos instruktorė Natasha Weiser, medicinos mokslų daktarė; ir podoktorantas Guiping Wang, Ph.D., yra pagrindiniai tyrimo autoriai.
Mischel ir Chang yra moksliniai Boundless Bio, San Diege įsikūrusios onkologijos įmonės, kuriančios ecDNA biologijos pagrindu sukurtus vėžio gydymo būdus, įkūrėjai. Boundless Bio yra 1/2 fazės tyrimo, skirto CHK1 inhibitoriui žmonėms, sergantiems lokaliai išplitusiais arba metastazavusiais solidiniais navikais su onkogeno amplifikacija, rėmėjas.