Bafalo universiteto neurologai nustatė mažos dozės ketamino prisijungimo vietą, suteikdami kritinę įžvalgą apie tai, kaip vaistas, dažnai apibūdinamas kaip stebuklingas vaistas, sumažina didžiosios depresijos simptomus vos per kelias valandas, o poveikis trunka kelias dienas.
Paskelbta m Molekulinė psichiatrijaUB atradimas taip pat padės mokslininkams nustatyti, kaip depresija atsiranda smegenyse, ir paskatins ketamino ir į ketaminą panašių vaistų vartojimą kitiems smegenų sutrikimams gydyti.
Gyvybę gelbstintis vaistas
Ketaminas buvo naudojamas nuo septintojo dešimtmečio kaip anestetikas, tačiau 2000 m. pirmasis daug mažesnių ketamino dozių bandymas įrodė greitą jo veiksmingumą gydant didžiąją depresiją ir mintis apie savižudybę.
„Dėl greito ir ilgalaikio poveikio mažos ketamino dozės pasirodė esąs gyvybę gelbstintis vaistas“, – sako Gabriela K. Popescu, daktarė, vyresnioji tyrimo autorė ir Jacobso medicinos mokyklos biochemijos profesorė. ir biomedicinos mokslai UB.
Tradiciniai antidepresantai pradeda vartoti kelis mėnesius, todėl kai kuriems pacientams pradiniu gydymo laikotarpiu kyla minčių apie savižudybę rizika. Ketaminas beveik akimirksniu palengvina depresijos simptomus ir išlieka veiksmingas kelias dienas ir net savaitę po vartojimo. Nuo tada, kai šis stebėjimas buvo paskelbtas 2000-ųjų pradžioje, visos šalies miestuose buvo įsteigtos ketamino klinikos, kuriose vaistas skiriamas į veną depresijai gydyti.
Tačiau tai, kaip ketaminas taip greitai pasiekia tokį dramatišką antidepresinį poveikį, buvo menkai suprantama molekuliniu lygmeniu. Ši informacija yra labai svarbi norint suprasti ne tik kaip geriausia vartoti ketaminą, bet ir kuriant panašius vaistus.
Selektyvus poveikis NMDA receptoriams
Ketaminas jungiasi prie neurotransmiterių receptorių klasės, vadinamos N-metil-D-aspartato (NMDA) receptoriais. Popescu yra ekspertas, kaip šie receptoriai gamina elektrinius signalus, kurie yra būtini pažinimui, mokymuisi ir atminčiai, ir kaip šie signalai, kai jie nereguliuojami, sukelia psichikos simptomus.
„Šiame straipsnyje parodome, kaip ketaminas labai mažomis koncentracijomis gali paveikti tik tam tikrų NMDA receptorių populiacijų aktyvumą“, – sako Popescu.
NMDA receptoriai yra visose smegenyse ir yra būtini sąmonės palaikymui. Dėl šios priežasties ji aiškina, kad vaistai, kurie beatodairiškai veikia visus NMDA receptorius, turi nepriimtiną psichikos šalutinį poveikį.
„Manome, kad selektyvumas, kurį atskleidėme savo tyrime, paaiškina, kaip mažos ketamino dozės gali gydyti didelę depresiją ir užkirsti kelią depresija sergančių žmonių savižudybėms“, – sako Popescu.
Tyrimą paskatino bendraautorės Sheila Gupta, tuomet UB bakalauro studijos, stebėjimas jos laboratorijoje. „Sheila pastebėjo, kad vartojant ant chroniškai aktyvių NMDA receptorių, ketaminas turėjo stipresnį slopinamąjį poveikį, nei tikėtasi remiantis literatūra“, – aiškina Popescu. „Mums buvo įdomu šis neatitikimas.”
Kai pirmą kartą tapo žinomas ketamino antidepresinis poveikis, mokslininkai bandė išsiaiškinti, kaip jis veikia, taikydami jį į sinapsines sroves, kurias gamina NMDA receptoriai, tačiau vaistas padarė nedidelį poveikį arba neturėjo jokio poveikio.
„Šis stebėjimas paskatino daugelį ekspertų atkreipti dėmesį į receptorius, esančius už sinapsių, kurie gali būti tarpininkaujant ketamino antidepresiniam poveikiui”, – sako Popescu.
„Sheilos pastebėjimas, kad ketaminas yra stipresnis ilgiau veikiančių receptorių inhibitorius, paskatino mus ieškoti kitų mechanizmų nei nuolatinės srovės blokas, kuris, kaip manoma, yra vienintelis ketamino poveikis NMDA receptoriams.
Nedaug laboratorijų, turinčių šią NMDA patirtį
Popescu laboratorija yra viena iš nedaugelio pasaulyje, turinčių patirties kiekybiškai įvertinti procesą, kurio metu NMDA receptoriai tampa aktyvūs. Tai leido Popescu ir jos kolegoms nustatyti ir išmatuoti, kas tiksliai pasikeitė per NMDA aktyvavimą, kai ketamino buvo labai mažomis dozėmis, palyginti su didelėmis (anestezijos) dozėmis.
„Kadangi mes stebime vienos receptoriaus molekulės aktyvumą ilgesnį laiką, galime sudaryti visą kiekvieno receptoriaus elgsenos repertuarą ir nustatyti, kuri proceso dalis pasikeičia, kai receptorius jungiasi prie vaisto arba kai jame atsiranda mutacija. “, – aiškina Popescu.
„Mechanizmas, kurį atskleidėme, rodo, kad mažomis dozėmis ketaminas paveiks tik srovę, kurią perduoda receptoriai, kurie kurį laiką buvo aktyvūs fone, bet ne sinapsiniai receptoriai, kurie patiria tik trumpą, pertraukiamą aktyvavimą“, – tęsia ji.
„Dėl to iš karto padidėja sužadinimo perdavimas, o tai savo ruožtu pakelia depresijos simptomus. Be to, sužadinimo padidėjimas skatina naujų ar stipresnių sinapsių susidarymą, kurios padeda išlaikyti aukštesnį sužadinimo lygį net ir ketaminui pasišalinus iš organizmo. atsižvelgiant į ilgalaikį pacientų palengvėjimą“.
UB tyrimas padeda paaiškinti, kodėl tokios mažos ketamino dozės yra veiksmingos.
„Mūsų rezultatai rodo, kad labai mažo ketamino kiekio nanoskalėje pakanka užpildyti du šoninius NMDA receptorių griovelius, kad būtų galima selektyviai sulėtinti ekstrasinapsinius receptorius ir palengvinti depresiją. Padidinus dozę, ketaminas išsilieja iš griovelių į poras ir pradeda blokuoti sinapsines sroves, taip sukeldamas anestezinį poveikį“, – sako Popescu.
Popescu bendraautoriai Menų ir mokslų kolegijos Fizikos katedroje imitavo trimatę NMDA receptorių struktūrą ir numatė tikslius likučius, prie kurių ketaminas jungiasi šoninėse vietose.
„Šios sąveikos yra stiprios ir lemia didelį receptoriaus afinitetą mažoms ketamino dozėms“, – sako ji.
„Modeliavimas rodo, kad esant didelėms koncentracijoms, būtent taip jis naudojamas kaip anestetikas, ketaminas iš tikrųjų patenka į centrinę jonus laidžią receptorių porą, kur jis sustabdo jonų srovės tekėjimą per receptorių“, – sako Popescu.
Priešingai, esant mažoms koncentracijoms, ketaminas veikia labai skirtingai, prisitvirtindamas prie dviejų simetriškų vietų porų šonuose, todėl, užuot sustabdęs srovę, ketaminas lėčiau atveria receptorius ir tik šiek tiek sumažina srovę.
„Suradus tikslią receptorių surišimo vietą, gaunamas puikus šablonas ketaminą primenantiems vaistams, kurie gali būti vartojami per burną ir kuriems gali trūkti priklausomybę sukeliančio ketamino“, – sako Popescu.
Kitas natūralus žingsnis yra patikrinti esamus vaistus, kurie gali tilpti į NMDA receptorių šoninius griovelius, pirmiausia skaičiavimais, o tada eksperimentiškai.