Yra žinoma, kad cholesterolio perteklius sudaro arterijas užkemšančias plokšteles, kurios gali sukelti insultą, arterijų ligas, širdies priepuolį ir kt., todėl tai yra daugelio širdies sveikatos kampanijų dėmesio centre. Laimei, šis dėmesys cholesteroliui paskatino cholesterolio kiekį mažinančių vaistų, vadinamų statinų, kūrimą ir gyvenimo būdo intervencijas, tokias kaip dietos ir mankštos režimai. O kas, jei paveikslėlyje yra daugiau nei tik cholesterolis?
Nauji Salko instituto mokslininkų tyrimai apibūdina, kaip kita lipidų klasė, vadinama sfingolipidais, prisideda prie arterijų plokštelių ir aterosklerozinės širdies ir kraujagyslių ligos (ASCVD). Atlikdama išilginį pelių, maitinamų daug riebalų turinčiomis dietomis, be papildomo cholesterolio, tyrimą, komanda stebėjo, kaip šie riebalai teka per kūną ir nustatė, kad didelio transriebalų kiekio sukeltą ASCVD progresavimą paskatino transriebalų įtraukimas į keramidus ir kt. sfingolipidai. Žinant, kad sfingolipidai skatina aterosklerozinių plokštelių susidarymą, be cholesterolio atskleidžiama ir kita širdies ir kraujagyslių ligų pusė.
Išvados, paskelbtos m Ląstelių metabolizmasatveria visiškai naują galimų narkotikų taikinių kelią, kad būtų galima kovoti su šiomis ligomis ir nepageidaujamais sveikatos reiškiniais, pvz., insultu ar širdies priepuoliu.
„Riebalai yra pagrindinė mūsų mitybos sudedamoji dalis, o transriebalų vartojimas skatina širdies ligas. Mes panaudojome šį reiškinį, kad suprastume biologinius mechanizmus, keliančius mums pavojų”, – sako vyresnysis autorius Christianas Metallo, profesorius ir „Danielio ir Martinos” savininkas. Lewiso kėdė Salke.
„Buvo atlikta daug tyrimų, tiriančių, kaip transriebalai didina širdies ir kraujagyslių ligų riziką, tačiau visada grįžtama prie cholesterolio – norėjome dar kartą pažvelgti į cholesterolį kaip veiksnį, ir radome fermentą ir kelią, susijusį su širdies ir kraujagyslių ligomis. gali būti nukreiptas terapiškai.”
Kai maisto riebalai patenka į organizmą per maistą, kurį valgome, jie turi būti rūšiuojami ir perdirbami į junginius, vadinamus lipidais, tokiais kaip trigliceridai, fosfolipidai, cholesterolis arba sfingolipidai. Lipoproteinai, tokie kaip žinomi DTL, MTL ir VLDL, yra naudojami šiems lipidams pernešti per kraują.
Sfingolipidai tapo naudingais biomarkeriais tokioms ligoms kaip ASCVD, nealkoholinė riebiųjų kepenų liga, nutukimas, diabetas, periferinė neuropatija ir neurodegeneracija. Tačiau tiksliai neaišku, kaip skirtingų dietinių riebalų įtraukimas į sfingolipidus sukelia ASCVD vystymąsi.
Visų pirma, mokslininkams buvo įdomu paklausti, kaip transriebalų perdirbimas į sfingolipidus gali sukelti aterosklerozines plokšteles. Jie susimąstė, ar kepenyse susidarę sfingolipidai gali paveikti lipoproteinų, tokių kaip VLDL, sekreciją į kraują, kurių perteklius sukelia arterijų užsikimšimą?
Maisto riebalų likimą dažnai lemia baltymai, kurie juos metabolizuoja, aiškina Metallo, todėl Salk komandai buvo svarbu pirmiausia ištirti metabolinį kraštovaizdį, kuris pirmiausia sukuria sfingolipidus. Tyrimą jie pradėjo nuo baltymo, vadinamo SPT, kuris veikia kaip užtvaras, reguliuojantis sfingolipidų sintezę iš riebalų molekulių ir aminorūgščių (kitų ląstelių statybinių blokų), pavyzdžiui, serino.
Grupė įtarė, kad SPT į sfingolipidus įtraukė transriebalus, o tai savo ruožtu skatins perteklinį lipoproteinų sekreciją į kraują, sukeliantį ASCVD.
Norėdami patikrinti savo teoriją, jie palygino dviejų skirtingų riebalų – cis riebalų ir transriebalų – perdirbimą. Skirtumas tarp šių dviejų yra vandenilio atomo išdėstymas; cis riebalai, randami natūraliuose maisto produktuose, pvz., žuvyje ar graikiniuose riešutuose, turi savo struktūrą, kurią sukelia du vienas šalia kito esantys vandenilio atomai, o transriebalai, randami perdirbtuose maisto produktuose, pavyzdžiui, margarine ar bet kokiame keptame gaminyje, turi tiesios grandinės struktūrą. dviem priešingais vandenilio atomais. Svarbu tai, kad cis riebalų susitraukimas reiškia, kad jie negali būti sandariai supakuoti – tai teigiama savybė, padedanti išvengti nepralaidžių kamščių.
Tyrėjai derino pelių modelio mitybos manipuliavimą su medžiagų apykaitos sekimu, farmakologinėmis intervencijomis ir fiziologine analize, kad atsakytų į savo klausimą – koks yra ryšys tarp transriebalų, sfingolipidų ir ASCVD?
„Mes nustatėme, kad transriebalų įtraukimas per SPT padidino lipoproteinų sekreciją iš kepenų, o tai paskatino aterosklerozinių plokštelių susidarymą”, – sako pirmasis autorius Jivani Gengatharan, Metallo laboratorijos doktorantas. „Tai pabrėžia sfingolipidų metabolizmą kaip pagrindinį širdies ir kraujagyslių ligų progresavimo mazgą, kurį lemia specifiniai riebalai.”
Pradėdama nuo ląstelių Petri lėkštelėse, komanda ištyrė, ar trans arba cis riebalus pirmiausia metabolizuoja SPT, ir paaiškėjo, kad SPT pirmenybę teikė transriebalams. Be to, SPT šališkumas transriebalams sukėlė sfingolipidų sekreciją, dėl kurios gali susidaryti apnašos.
Tada jie perėjo nuo Petri lėkštelių prie pelių, o Gengatharanas sukūrė kitaip identiškas dietas, kuriose buvo daug trans arba daug cis riebalų, bet mažai cholesterolio, 16 savaičių maitindamas jas peles.
Galų gale jie pamatė, kad pelės, valgančios daug transriebalų turinčią dietą, gamina iš transriebalų gautus sfingolipidus, kurie skatino VLDL sekreciją iš kepenų į kraują. Tai savo ruožtu paspartino aterosklerozinių plokštelių susidarymą ir suriebėjusių kepenų vystymąsi bei insulino reguliavimo sutrikimus. Kita vertus, daug cis-riebalų turinčios dietos pelės patyrė trumpesnį, mažiau žalingą poveikį, pavyzdžiui, svorio padidėjimą.
Norėdami toliau tirti šį poveikį, jie slopino SPT, kad sužinotų, ar jie gali apriboti neigiamą transriebalų poveikį pelėms, ir nustatė, kad sumažinus SPT aktyvumą sumažėjo transriebalų sukelta aterosklerozė. Pasak Metallo, dėl šių išvadų šis sfingolipidų sintezės kelias per SPT yra esminis ASCVD gydymo tikslas.
„Kai geriau suvokiame, kaip nustatyti ir išmatuoti šias įvairias mūsų kūne cirkuliuojančias molekules ir kaip jos metabolizuojamos, galėtume žengti didžiulius žingsnius atitinkamai pritaikydami mediciną“, – sako Metallo. „Kol kas rekomenduoju viską saikingai – visi turime savo mitybą, genetiką ir polinkį. Tyrinėdami ir suprasdami tuos veiksnius galime tobulinti savo žinias ir išplėsti gydymo galimybes ateityje.”
Vienas konkretus SPT subvienetas tyrėjams išsiskyrė kaip būsimų tyrimų objektas, nes komanda įtaria, kad jis yra atsakingas už selektyvią pavojingų lipidų išspjovimą iš kepenų. Atsižvelgdama į SPT, komanda tikisi pamatyti naujus ne statinų vaistų kūrimo planus, skirtus širdies ir kraujagyslių ligoms valdyti ir užkirsti kelią.
Nepaisant to, kad Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) paskelbė apie planą iki 2023 m. pabaigos pašalinti transriebalus iš maisto atsargų, 2024 m. rizika išlieka beveik 4 milijardams žmonių, nes šalys nesilaikys geriausios PSO praktikos. Komanda tikisi, kad jų darbas gali pakeisti žmonių, kuriems vis dar gresia pavojus, gyvenimus.