A type of aggressive, treatment-resistant brain tumor has a distinct population of immune cells that support its growth, according to new research led by investigators at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy and the Johns Hopkins University School of Vaistas.
Ieškodami imuninių ląstelių potipių, matomų tik pačiuose rimčiausiose, 4 laipsnio smegenų navikuose, vadinamuose glioblastomomis, ir naudojant neseniai sukurtą technologiją, vadinamą erdvine genomika, tyrėjai nustatė, kad glioblastomos kamieninės ląstelės buvo lokalizuotos kartu su imunosupresinių ląstelių rūšimi, vadinama mieloidine ląstelėmis -Degolės ląstelė (MDSC) ir kad šios dvi ląstelės simbiotiškai maitinasi viena nuo kitos, kad skatintų naviko augimą ir agresyvumą. Darbo aprašymas buvo paskelbtas sausio 17 d. Žurnale Mokslas.
„Naviko kamieninės ląstelės sudaro tik 5–10% naviko, tačiau jos yra kritinės ląstelės, kurios atsinaujina ir generuoja likusią naviko dalį, ir iš esmės yra atsakingos už naviko agresyvumą“, – sako vyresnysis tyrimo autorius Drew Pardoll'as Pardoll'as. , MD, Ph.D., Martino D. Abeloffo vėžio tyrimų profesorius, Marko fondo pažengusios genomikos ir vaizdo gavimo centro direktorius ir Bloomberg ~ Kimmel vėžio imunoterapijos instituto direktorius.
„Mes nustatėme, kad iš mieloidinės slopinančios ląstelės ir naviko kamieninės ląstelės tiesiogine prasme buvo toje pačioje vietoje-regione, kurį 1980 m. Patologai apibūdino kaip pseudopalisados regioną. Buvo labai intymus ryšys.”
Siekdami geriau apibūdinti ląstelių smegenų vėžio komponentus, tyrėjai atliko vienos ląstelės RNR seką audinių mėginiuose iš 33 smegenų navikų tipų nuo žemos iki aukštos kokybės, radę dvi MDSC populiacijas IDH-WT glioblastomoje. Tada, naudodamiesi technika, vadinama erdvine transkriptomika, siekiant pažvelgti į daugiau nei 750 000 imuninių ląstelių ir daugiau nei 350 000 naviko bei susijusių ląstelių genų ekspresijos modelius, jie nustatė, kad MDSC buvo kartu su naviko kamieninėmis ląstelėmis.
„Glioblastoma is a highly aggressive brain tumor with remarkable ability to evade the immune system, which has made immune-based therapies largely ineffective to this point,” said first and co-corresponding author, Christina Jackson, MD, an assistant professor of neurosurgery at Pensilvanijos universiteto Perelmano medicinos mokykla, kuri buvo atlikta Johns Hopkins atlikta tyrimų metu.
„Mūsų tyrimas atskleidė atskirą imuninių ląstelių pogrupį, žinomą kaip mieloidinės slopinančios ląstelės, skatinančios glioblastomos augimą, suteikdami naujų įžvalgų apie tai, kaip navikas sąveikauja su imunine sistema. Identifikuodami šias ląsteles ir jų vaidmenį, mes tikimės atskleisti naują terapinį terapiją. taikiniai ir padėkite pagrindą efektyvesniam gydymui “.
Savo tyrimuose tyrėjai išsiaiškino, kad dviejų tipų ląstelės maitina viena kitą smegenų navikuose. Naviko kamieninės ląstelės gamino cheminius signalus, vadinamus chemokinais, kurie pritraukė MDSC, ir sudarė MDSC augimo ir aktyvacijos faktorius. Savo ruožtu MDSC gamino naviko ląstelių augimo faktorius.
Tyrėjai sugebėjo dar labiau išsiaiškinti, kokias specifines molekulių naviko kamienines ląsteles gamina ir suaktyvinti MDSC. Du iš pagrindinių komandos identifikuotų IL (interleukinas) -6 ir IL-8, kurie vaidina uždegiminių reakcijų vaidmenį ir dėl kurių MDSC turi receptorius.
„IL-8 yra vienas iš pagrindinių patraukliųjų asmenų, kurie pritraukia MDSC į naviką, o IL-6 yra vienas didžiausių MDSC aktyvatorių“,-sako Pardoll.
Kalbant apie tai, komanda nustatė, kad MDSCS išskiria augimo faktorių, vadinamą fibroblastų augimo faktoriumi 11 (FGF11), kad būtų galima pamaitinti kamienines ląsteles, molekulė, dar niekada nežinoma, kad ji nedalyvauja smegenyse ar kitose vėžyse.
Pakeliui Džeksonas, Pardoll ir kolegos nustatė, kad navikai, turintys IDH1 geno mutaciją, yra mažiau agresyvūs, beveik neturėjo MDSC ir daug mažiau vėžio kamieninių ląstelių. Tai paskatino juos žiūrėti visus smegenų vėžį, susijusį su koreliacija tarp MDSC infiltracijos ir išgyvenimo. Naudodamiesi Nacionalinio vėžio instituto vėžio genomo atlaso (TCGA) vėžio mėginių duomenų baze, jie iš tikrųjų nustatė, kad labai įtempta koreliacija – kuo mažiau vėžio kamieninių ląstelių ir mažiau MDSC, kuriuos žmogus turėjo savo navikuose, tuo geriau jie tai padarė.
Nors norint išsamiau suprasti šią ląstelių sąveiką, reikia papildomų tyrimų, tačiau darbas yra įdomus tuo, kad jis rodo papildomus galimus tikslus blokuoti šiuos agresyvius smegenų navikus, sako Pardoll. Pavyzdžiui, Jamie Spangler, Ph.D., Johns Hopkins biomedicinos inžinerijos docentas, sukūrė tiriamąjį bispecifinį antikūną, kuris jungiasi su IL-6 ir IL-8 receptoriais, blokuodamas jų signalizaciją.
Tyrimo bendraautoriai buvo Christopheris Cherry, Sadhana Bom, Arbor Dykema, Rullin Wang, Elizabeth Thompson, Ming Zhang, Runzhe Li, Zhicheng Ji, Wenpin Hou, Wentao Zhan, Hao Zhang, John Choi, Ajay Vaghasia, Landon Hansen, Kate Jones, Hao Zhang, John Choi, Ajay Vaghasia, Landon Hansen, Kate Jones, Hao Zhang Fausto Rodriguezas, Jonas Weingartas, Calixto-Hope Lucas, Jonathanas Powellas, Jennifer Elisseeff, Srinivasan Yegnasubramanian, Chetan Bettegowda ir Hongkai Ji iš Johns Hopkins. Kiti tyrėjai, prisidedantys prie šio darbo, buvo iš Stanfordo universiteto medicinos mokyklos Kalifornijoje.