Une étude montre comment l'action moléculaire de la kétamine entraîne ses effets sur le cerveau

Une étude montre comment l'action moléculaire de la kétamine entraîne ses effets sur le cerveau

De nouvelles recherches comblent une lacune dans la compréhension de la manière dont l’impact de la kétamine sur les neurones individuels entraîne des changements généralisés et profonds dans le fonctionnement du réseau cérébral.

Médicament essentiel de l'Organisation mondiale de la santé, la kétamine est largement utilisée à des doses variables pour la sédation, le contrôle de la douleur, l'anesthésie générale et comme traitement contre la dépression résistante au traitement. Bien que les scientifiques connaissent sa cible dans les cellules cérébrales et aient observé comment elle affecte l’activité à l’échelle du cerveau, ils ne savent pas exactement comment les deux sont liés.

Une nouvelle étude menée par une équipe de recherche couvrant quatre institutions de la région de Boston utilise la modélisation informatique de détails physiologiques jusqu'alors méconnus pour combler cette lacune et offrir de nouvelles informations sur le fonctionnement de la kétamine.

„Ce travail de modélisation a aidé à déchiffrer les mécanismes probables par lesquels la kétamine produit des états d'éveil modifiés ainsi que ses avantages thérapeutiques pour traiter la dépression”, a déclaré le co-auteur principal Emery N. Brown, professeur Edward Hood Taplin de neurosciences computationnelles et de génie médical à l'Institut Picower. pour l'apprentissage et la mémoire au MIT, ainsi qu'anesthésiologiste au MGH et professeur à la Harvard Medical School.

Les chercheurs du MIT, de l'Université de Boston, du Massachusetts General Hospital et de l'Université Harvard ont déclaré que les prédictions de leur modèle, publiées le 20 mai dans Actes de l'Académie nationale des sciencespourrait aider les médecins à mieux utiliser le médicament.

„Lorsque les médecins comprennent ce qui se passe mécaniquement lorsqu'ils administrent un médicament, ils peuvent éventuellement exploiter ce mécanisme et le manipuler”, a déclaré l'auteur principal de l'étude, Elie Adam, chercheur scientifique au MIT qui rejoindra bientôt la faculté de médecine de Harvard et lancera un laboratoire à MGH. „Ils apprennent comment améliorer les bons effets du médicament et comment atténuer les mauvais.”

Bloquer la porte

L'avancée principale de l'étude consistait à modéliser biophysiquement ce qui se produit lorsque la kétamine bloque les récepteurs « NMDA » dans le cortex cérébral, la couche externe où se déroulent des fonctions clés telles que le traitement sensoriel et la cognition. Le blocage des récepteurs NMDA module la libération de glutamate, un neurotransmetteur excitateur.

Lorsque les canaux neuronaux (ou portes) régulés par les récepteurs NMDA s'ouvrent, ils se ferment généralement lentement (comme une porte avec un ferme-porte hydraulique qui l'empêche de claquer), permettant aux ions d'entrer et de sortir des neurones, régulant ainsi leurs propriétés électriques. dit Adam. Mais les canaux du récepteur peuvent être bloqués par une molécule. Le blocage par le magnésium aide à réguler naturellement le flux ionique. La kétamine, cependant, est un bloqueur particulièrement efficace.

Le blocage ralentit l'accumulation de tension à travers la membrane du neurone, ce qui conduit finalement un neurone à « augmenter » ou à envoyer un message électrochimique à d'autres neurones. La porte NMDA se débloque lorsque la tension devient élevée.

Cette interdépendance entre la tension, les pics et le blocage peut doter les récepteurs NMDA d’une activité plus rapide que sa vitesse de fermeture lente ne le suggère. Le modèle de l'équipe va plus loin que les précédents en représentant comment le blocage et le déblocage de la kétamine affectent l'activité neuronale.

„Les détails physiologiques qui sont généralement ignorés peuvent parfois être essentiels à la compréhension des phénomènes cognitifs”, a déclaré l'auteure co-correspondante Nancy Kopell, professeur de mathématiques à la BU. „La dynamique des récepteurs NMDA a plus d'impact sur la dynamique du réseau qu'on ne l'avait cru auparavant.”

Avec leur modèle, les scientifiques ont simulé comment différentes doses de kétamine affectant les récepteurs NMDA modifieraient l'activité d'un réseau cérébral modèle. Le réseau simulé comprenait des types de neurones clés trouvés dans le cortex : un type excitateur et deux types inhibiteurs. Il fait la distinction entre les interneurones « toniques » qui freinent l'activité du réseau et les interneurones « phasiques » qui réagissent davantage aux neurones excitateurs.

Les simulations de l'équipe ont récapitulé avec succès les ondes cérébrales réelles qui ont été mesurées via des électrodes EEG sur le cuir chevelu d'un volontaire humain ayant reçu diverses doses de kétamine et les pics neuronaux qui ont été mesurés chez des animaux traités de la même manière et ayant implanté des réseaux d'électrodes.

À faibles doses, la kétamine a augmenté la puissance des ondes cérébrales dans la gamme de fréquences gamma rapides (30 à 40 Hz). Aux doses plus élevées qui provoquent une perte de conscience, ces ondes gamma sont périodiquement interrompues par des états « down » où seules des ondes delta de fréquence très lentes se produisent. Cette perturbation répétée des ondes de fréquence plus élevée est ce qui peut perturber suffisamment la communication à travers le cortex pour perturber la conscience.

Une étude montre comment l'action moléculaire de la kétamine entraîne ses effets sur le cerveau

Mais comment? Principales conclusions

Surtout, grâce à des simulations, ils ont expliqué plusieurs mécanismes clés du réseau qui produiraient exactement cette dynamique.

La première prédiction est que la kétamine peut désinhiber l’activité du réseau en fermant certains interneurones inhibiteurs. La modélisation montre que la cinétique naturelle de blocage et de déblocage des récepteurs NMDA peut laisser passer un petit courant lorsque les neurones ne sont pas en pointe. De nombreux neurones du réseau qui se trouvent au bon niveau d’excitation s’appuieraient sur ce courant pour augmenter spontanément. Mais lorsque la kétamine altère la cinétique des récepteurs NMDA, elle éteint ce courant, laissant ces neurones supprimés.

Dans le modèle, même si la kétamine altère également tous les neurones, ce sont les neurones toniques inhibiteurs qui sont arrêtés parce qu’ils se trouvent à ce niveau d’excitation. Cela libère d'autres neurones, excitateurs ou inhibiteurs, de leur inhibition, leur permettant de se développer vigoureusement et conduisant à un état cérébral excité par la kétamine. L’excitation accrue du réseau peut alors permettre un déblocage (et un reblocage) rapide des récepteurs NMDA des neurones, provoquant des rafales de pics.

Une autre prédiction est que ces sursauts se synchroniseront avec les ondes de fréquence gamma observées avec la kétamine. Comment? L’équipe a découvert que les interneurones inhibiteurs phasiques sont stimulés par de nombreux apports de glutamate, un neurotransmetteur, provenant des neurones excitateurs et se déclenchent vigoureusement.

Lorsqu’ils le font, ils envoient un signal inhibiteur du neurotransmetteur GABA aux neurones excitateurs qui étouffe le déclenchement excitateur, presque comme un enseignant de maternelle calmant toute une classe d’enfants excités. Ce signal d'arrêt, qui atteint simultanément tous les neurones excitateurs, ne dure qu'un certain temps et finit par synchroniser leur activité, produisant une onde cérébrale gamma coordonnée.

„La découverte selon laquelle un récepteur synaptique individuel (NMDA) peut produire des oscillations gamma et que ces oscillations gamma peuvent influencer le gamma au niveau du réseau était inattendue”, a déclaré l'auteure co-correspondante Michelle McCarthy, professeure adjointe de recherche en mathématiques à la BU. „Cela a été découvert uniquement en utilisant un modèle physiologique détaillé du récepteur NMDA. Ce niveau de détail physiologique a révélé une échelle de temps gamma qui n'est généralement pas associée à un récepteur NMDA.”

Alors qu’en est-il des états de dépression périodiques qui apparaissent à des doses de kétamine plus élevées et induisant une perte de conscience ? Dans la simulation, l'activité de fréquence gamma des neurones excitateurs ne peut pas être maintenue trop longtemps par la cinétique altérée des récepteurs NMDA. Les neurones excitateurs s'épuisent essentiellement sous l'inhibition du GABA par les interneurones phasiques. Cela produit l'état d'arrêt.

Mais ensuite, après avoir cessé d’envoyer du glutamate aux interneurones phasiques, ces cellules cessent de produire leurs signaux inhibiteurs du GABA. Cela permet aux neurones excitateurs de récupérer et de recommencer un nouveau cycle.

Un lien avec les antidépresseurs ?

Le modèle fait une autre prédiction qui pourrait aider à expliquer comment la kétamine exerce ses effets antidépresseurs. Cela suggère que l’activité gamma accrue de la kétamine pourrait entraîner une activité gamma parmi les neurones exprimant un peptide appelé VIP. Il a été démontré que ce peptide a des effets bénéfiques sur la santé, tels que la réduction de l'inflammation, qui durent beaucoup plus longtemps que les effets de la kétamine sur les récepteurs NMDA.

L’équipe de recherche propose que l’entraînement de ces neurones sous kétamine pourrait augmenter la libération du peptide bénéfique, comme observé lorsque ces cellules sont stimulées lors d’expériences. Cela fait également allusion aux caractéristiques thérapeutiques de la kétamine qui pourraient aller au-delà des effets antidépresseurs. L’équipe de recherche reconnaît cependant que ce lien est spéculatif et attend une validation expérimentale spécifique.

„La compréhension du fait que les détails sous-cellulaires du récepteur NMDA peuvent conduire à une augmentation des oscillations gamma a constitué la base d'une nouvelle théorie sur la manière dont la kétamine pourrait agir dans le traitement de la dépression”, a déclaré Kopell.

Les autres co-auteurs de l'étude sont Marek Kowalski, Oluwaseun Akeju et Earl K. Miller.